效力李密
程咬金是濟州東阿縣人，驍勇善戰，善於騎馬用槊擊刺。
大業六年(610年)起，盜賊蜂起，程咬金組織了一支數百人的武裝，護衛鄉里。後來歸附李密，得到重用，爲內軍驃騎之一。李密在軍中挑選出勇烈之士八千人，隸屬四驃騎，分爲左右，號稱內軍。李密常對人說：“這八千人抵得上百萬大軍。”程咬金管領四驃騎之一，所受恩遇特別隆厚。王世充與李密決戰，程咬金率領內騎紮營於北邙山上，單雄信率領外騎紮營於偃師。王世充襲擊單雄信營壘，李密派遣程咬金與裴行儼前去救援，裴行儼被流箭中，墜落馬下。程咬金馳馬救援，連殺數人，趁王世充軍後退之機，抱起裴行儼馳馬回奔。追兵用槊刺擊，程咬金折斷其槊，斬殺追兵，方纔免於此難。後來李密失敗，爲王世充所俘虜，王世充任命其爲將軍，待之甚厚。
投歸大唐
武德二年(619年)，因鄙夷王世充爲人多詐，程咬金對秦叔寶說：“王公才識風度淺薄狹隘，卻愛亂說，喜歡賭咒發誓，這不過是老巫婆，哪裏是撥亂反正的君主!”王世充在九曲與唐軍交戰，秦叔寶、程知節都帶兵在陣上，和他們的幾十名部下，騎着馬向西跑了一百來步，然後下馬向王世充行禮，說道：“我等身受您的特別優待，總想報恩效力，但您性情猜忌，愛信讒言，不是我等託身之處，如今不能再侍奉您，請求從此分別。”於是跳上馬前來降唐，王世充不敢追逼。
李淵讓他們侍奉秦王李世民，李世民早已聽說他們的名聲，十分尊重他們，任命秦叔寶爲馬軍總管，程知節爲左三統軍。此後，程咬金追隨秦王李世民，先後擊敗宋金剛、竇建德、王世充，並領左一馬軍總管，每逢出征，常常舉旗先登，因屢建戰功被封爲宿國公。
武德七年(624年)，太子李建成上向李淵進讒言，派他出任康州刺史。程咬金告知李世民說：“大王被去掉左膀右臂，要想使自己得到長久的保全，能做得到嗎?知節有死而已，不敢離開大王身邊!”
武德九年(626年)，李世民發動玄武門之變，程咬金亦參與其中。玄武門之變後，拜太子右衛率，遷右武衛大將軍，享受實封七百戶。
官職變遷
貞觀元年(627年)，授使持節都督瀘、戎、榮三州諸軍事、瀘州刺史(四川瀘州)。鎮壓鐵山獠人叛亂，賞賜絹二百匹、御服玉帶一條。
貞觀七年(633年)，拜左領軍大將軍。第二子程處亮封東阿縣公，授駙馬都尉，迎娶10歲的清河公主。
貞觀八年(634年)，檢校原州都督(今寧夏固原)。
貞觀十一年(637年)，檢校太宗第七子李惲的蔣王府長史。六月，唐太宗封建功臣，程知節被授爲普州刺史，改封盧國公，真食七百戶，子孫代代承襲。不久，程咬金使持節都督幽、易、檀、平、燕、嬀六州諸軍事、幽州刺史。
貞觀十七年(643年)二月二十八日，李世民命人畫二十四功臣圖於凌煙閣，皆真人大小，程知節名列其中，位於第十九名。同年，程知節轉任左屯衛大將軍，檢校宮城北門駐軍。
貞觀十八年(644年)，李世民親征高句麗，程咬金留守長安。
貞觀二十二年(648年)，程咬金被封爲鎮軍大將軍。
貞觀二十三年(649年)，李世民駕崩，程咬金自翠微宮奉敕統率飛騎軍護衛皇太子李治回朝繼位，並在左延明門外連續宿衛三個月。
永徽六年(655年)，程咬金從左屯衛大將軍遷任左衛大將軍，兼檢校屯營兵馬。
征討賀魯
顯慶元年(公元656年)，程知節任蔥山道行軍大總管討伐西突厥，擊其歌邏、處月二部落，斬首千餘級。
十二月，程咬金引軍至鷹娑川，遇突厥強兵四萬騎，其前軍總管蘇定方師五百騎馳迎衝擊，西突厥大敗，追奔二十里，殺獲一千五百多人，繳獲的戰馬及器械，漫山遍野，不可勝計。副大總管王文度非常急妒蘇定方的大功，對程咬金說：“這時雖說是獲勝，但官軍也有死傷，千萬不要急追敵寇，應自結方陣，慢慢謹慎前行，敵則戰，萬全之策。”更出格的是，王文度還對人講皇上有密旨給他自己，讓程咬金及全軍歸他指揮，並下令軍隊不許深入追敵。可憐遠道萬里的唐軍士卒終日騎行馬上，嚴冬朔風，身被重甲緩緩而行，糧草不繼，人馬相繼凍病而死。蘇定方勸程咬金：“我們出師目的是爲了殲敵，這時反而坐困自守，敵來必敗，如此怯懦，何以立功!皇上以您爲大將，怎麼可能又密詔副手發號施令，其中肯定有詐。請下令把王文度抓起來，飛表上奏皇上弄個清楚。”英雄老矣，此時程咬金全無青壯年時代的銳氣，搖頭不從。
唐軍至恆篤城，有胡人數千歸降。王文度說：“這些人等我們離開，肯定又會反叛，不如全部殺掉，還能得大筆資財。”蘇定方切諫：“這樣幹我們自己倒成賊了，怎能稱得上是爲國伐叛!”程咬金默許王文度。幾千胡人被殺得乾淨，王文度“分其財，獨定方不受”，史書雖未明講程大將軍也貪財寶，但“獨定方不受”，已表明程老自己肯定也分了一大份兒。回師以後，事情敗露，王文度因矯詔當死，特除名免職。程咬金因逗留不進及不努力追敵，減死免官。程咬金晚節不保，殺降利財。雖然不久又被朝廷起用爲刺史，畢竟氣短，程咬金上表辭官。
麟德二年二月七日(665年2月27日)，程咬金在懷德里家中去世，享年七十七。李治下詔追贈驃騎大將軍、益州大都督，陪葬於昭陵。諡曰襄公。同年十月十一日葬於九嵕山之原。
歷史評價
李世民：志懷銳穎，氣幹強果，業預艱難，效宣行陣。入司禁衛，勤誠著於軒陛;出鎮方隅，惠化洽於黎俗。疇庸有典，式隆寵命。
《舊唐書》：敬德奪槊陷陣，鼓勇王師，卻賂報恩，竭忠霸主。然而奮拳負氣，非自全之道;文皇告誡之言，可爲功臣藥石。叔寶善用馬槊，拔賊壘則以寡敵衆，可謂勇矣。知節志平國難，拜隼籞則致命輔君，可謂忠矣。而並曉世充之猜貳，識唐代之霸圖，可謂見幾君子矣。志玄中鏑不言，竟安師旅。公謹投龜定議，志助儲君。皆所謂猛將謀臣，知機識變。有唐之盛，斯實賴焉。
贊曰：太宗經綸，實賴虎臣。胡、鄂諸將，奮不顧身。圖形凌煙，配食嚴禋。光諸簡冊，爲報君親。
《新唐書》：帝王之將興，其威靈氣焰有以動物悟人者，故士有一概，皆填然躍而附之，若榱椽梁柱以成大室，又負偃植，各安所施而無遺材，諸將之謂邪。然皆能禮法自完，賢矣哉!
《大唐故驃騎大將軍盧國公程使君墓誌》：繞星飛貺，捧日摛祥。鴻源浚遠，慶緒靈長。曾父德邁，大父名揚。懿哉顯考，粹範昭彰。其一。惟公挺生，載標時傑。敏識韶亮，逸韻高絕。猛概桓桓，英規烈烈。影媚虯浦，聲馳鵷穴。其二。性符端確，志葉貞醇。詳善服義，砥行棲仁。踐直無隱，基忠有津。智兼二略，藝總六鈞。其三。昔在隋季，卷懷昏德。日鬥星亡，風回霧塞。聿逢運始，投誠徇國。撫劍要功，褰旗靜慝。其四。洪勳允著，大齎斯酬。分竹爲牧，疏茅俾侯。要鞬睢籞，司戟搖丘。恩滋業泰，寵洽名休。其五。出總外臺，入居中壘。抑揚風政，肅清奸宄。擁旆祁山，建旗汧水。雲誰樹績，我昭其美。其六。辭榮養素，宅靜凝玄。方期介祉，奄愴歸全。山扃聚月，野隧銜煙。雄圖遽已，盛德空傳。其六。
