1588年2月9日聖克魯斯在里斯本猝然死去，終年62年。聖克魯斯是勒班陀海戰的英雄，從葡萄牙人手中奪回大西洋要衝亞速爾羣島的特塞拉海戰的勝利者，赫赫有名的無敵艦隊總司令。西班牙國民驚悉他的噩耗，無不表示深深地悼念和悲嘆。聖克魯斯一死，腓力二世立即任命安達盧西亞地方總督，比聖克魯斯年輕24歲、年僅38歲的西多尼亞接任無敵艦隊總司令的要職。西多尼亞出身於名門貴族，是一個德高望重的優秀行政長官，曾屢次出色地完成了爲無敵艦隊補充物資和徵兵的任務。
西多尼亞長途跋涉來到里斯本。他所面臨俄現實是令人難以置信的、一片驚人的混亂。聖克魯斯暴卒以來，里斯本港內艦隊的管理完全陷入了無政府狀態，缺乏具備權威和自信、能解決這種混亂狀態的領導者。因此，扭轉這種混亂，使準備工作步入正軌，乃是西多尼亞必須解決的緊急課題。然後他啓用了幾位私人幕僚。其中一位是爲東印度航路護航的卡斯蒂利亞加里昂艦隊司令迪戈·弗洛雷斯·德·瓦爾德斯，他還是潮汐和海流方面的專家，曾參與加里昂船設計工作，是很有才幹的人物。另外還任命船員出身、經驗豐富而且德高望重的迪戈·德·馬爾多納多和馬羅林·德胡安兩人爲參謀。又從重炮兵指揮官中借用意大利炮術專家任炮術參謀。西多尼亞同三位可靠面得力的助手一起，踏踏實實地克服了重重困難，使艦隊的起航準備工作順利地進行着。
過去以地中海爲舞臺的西班牙艦隊的戰艦，均以加里船之間接舷肉搏戰爲主，所以，西班牙艦隊艦載大炮的配備要比英格蘭艦隊落後的多。爲此，聖克魯斯曾寫信給國王，強調準備大型火炮的必要性，加之軍事會議也要求國王提供籌措大炮的資金，終於這個要求得到腓力二世的批准。
鑄造大炮在當時是一門十分困難複雜的技術，而大多數優秀的鑄炮工匠都在英格蘭國內。同時，大炮的價格非常高昂，特別是作爲炮身材料比鑄鐵優異地多的青銅，更爲貴重，能製造長炮身的卡巴林炮的設備甚少。因此，雖說由西多尼亞的努力，無敵艦隊艦載大炮的質和量兩方面都得到大大加強和提高，但是遠射程大炮不足仍然是無敵艦隊的最大弱點。爲了加強主力艦加里昂船的備用炮，只得採取權宜之計，忍痛犧牲其他艦船上的備用炮。
另一方面，加入艦隊的各種艦船也都有了顯著增加。到1588年4月底爲止，編入無敵艦隊的各種大小艦船已達130艘。
陸續到達里斯本集結的船隻都在忙於維修和保養。無敵艦隊差不多所有的乘員都用盔甲、長矛和火槍裝備起來了。炮彈的補充也比較順利，每門大炮配備50枚炮彈，當然這個數目並不很多，但已大大超過聖克魯斯當初所要求的30枚之數。同時根據意大利炮術專家的建議，又比原來增加了一倍半。
西多尼亞成功地說服了腓力二世推遲出發日期，爲艦隊的加強和保養 時間，因此得到艦隊內部日益加深的信賴。但是，無論他如何努力，仍然解決不了食糧和船員不足十分嚴重的問題。這個問題得不到改善，而且越來越惡化了。儘管存在着種種缺陷和重重困難，但再也不能無視腓力二世再三下達的起航令了。
1588年4月25日西多尼亞陪同腓力二世的代理總督來到里斯本大教堂。大主教宣讀了祈禱文，祈禱無敵艦隊這次遠征大業一舉成功。
