崇禎十七年(1644年)李自成起義軍攻破北京，崇禎帝朱由檢在煤山自縊後，留都南京的明朝官僚於五月擁立福王朱由崧爲帝，建立弘光政權。爲抵禦清軍南下，弘光朝廷兵部尚書史可法部署兵力：以總兵劉澤清轄淮、海，駐淮安，經理山東一路招討事;總兵高傑轄徐、泗，駐泗州，經理開、歸一路招討事;總兵劉良佐轄鳳、壽，駐臨淮，經理陳、杞一路招討事;靖南伯黃得功轄滁、和，駐廬州，經理光、固一路招討事。以上江北四鎮同武昌的左良玉部組成江淮防線，防大順軍或清軍南下。然而，弘光政權內部黨爭不斷，內訌不已，搜刮掠奪，無意抗清。
崇禎十七年十月，清廷以豫親王多鐸爲定國大將軍，率2萬騎兵征討南明。不久，因陝西李自成大順軍日熾，多鐸奉命轉兵西向，從而給弘光政權以喘息之機。十一月，史可法抵清江浦(今江蘇淮陰)，籌劃淮河防禦，先後數十次上疏，但南明朝廷上下醉生夢死，不予重視，失去了寶貴的時機。弘光元年(1645年)正月，清軍攻破潼關，擊敗大順軍之局已定，於是清廷便命多鐸率部轉兵分道南下。命沂州、濟寧兵由廟灣南渡黃河，趨邳、宿二州;命彰德、衛輝兵由孟津東渡黃河，逼歸德、徐州。南明駐睢州總兵許定國、駐河南總兵李際遇分別向清軍約降。史可法飛章告急，並調總兵高傑至徐州，預趨歸德，以掣清軍。次年正月，高傑被許定國誘殺，弘光政權唯一的積極行動告止。不久，弘光政權內訌又起。三月，駐武昌之寧南侯左良玉以“清君側”之名，率所部東下，自漢口達蘄州，200裏舳艫相接。南京馬士英急調黃得功部赴長江抵禦。清軍乘機趨徐州，南明總兵李成棟登舟南遁，清軍遂連陷潁州(今阜陽)、太和。四月初一日，弘光朝廷密詔史可法督軍倍道入援南京，以御左良玉。時清軍入亳州，向邳州(今江蘇睢寧西北)，徐、泗告急，史可法又奉命急還揚(州)、泗(州)，但黃得功、劉澤清、劉良佐三鎮兵仍應詔入衛南京。清軍一路陷亳州，一路陷碭山，於初九日佔領徐州。十三日，泗州守將李遇春降清，史可法退守揚州。清軍渡過黃河，於十七日距揚州20裏列營。
十八日，南明降將李成棟引清軍包圍揚州城，史可法急檄各鎮赴援，無一前來。二十二日，城中總兵李棲鳳、監軍副使高岐鳳降清，揚州城中兵力益單。二十三日，總兵劉肇基請求乘敵不備背城一戰，史可法未允。二十四日，清軍從泗州運來紅夷大炮，試轟揚州，滿城恐慌，史可法血疏告急，不報。二十五日，清軍急攻破城，史可法被俘，不屈就義(參見揚州之戰)。劉肇基率殘部和百姓繼續巷戰，直至矢盡人亡。五月初八日，清軍乘大霧夜渡長江，次日克鎮江。南明沿江守軍皆潰。總兵鄭鴻逵、鄭彩部水師東遁入海，退回福建。十四日，清軍自鎮江南下丹陽，西趨句容，直抵南京城下。弘光元年(1645)五月十五日大臣趙之龍、王鋒、錢謙益等獻南京城投降,清軍佔領南京。
