公元前333年8月底，亞歷山大征服小亞細亞腹地以後，立刻南下進軍波斯帝國在小亞細亞最後的據點西里西亞(Cilicia)。波斯西里西亞總督阿薩姆(Arsames)繼續誘敵深入，棄守金牛山脈上的險要山口，使得馬其頓大軍輕易進佔首府塔蘇斯(Tarsus)。與此同時，波斯王大流士親率數十萬大軍從巴比倫出發，於9月初到達阿曼山脈東側的索克依(Sochoi)嚴陣以待，打算利用這裏的平原地形同亞力山大決戰。)
波斯行省西里西亞位於安納托利亞半島東南角，是小亞細亞進入兩河平原的門戶，這裏有金牛山脈(Taurus Mountains)環繞西、北兩面，東面是南北走向的阿曼山脈(Amanus Ranges)，山脈以東就是廣袤的兩河平原。阿曼山脈阻斷了東西方向的交通，只有兩個山口能夠通行，一個是阿曼山口(Amanic Gate)，位於山脈北部的伊蘇斯河谷(Issus Valley)附近，另一個是敘利亞山口(Syrian Gate)，在阿曼山口南面約100公里處。亞歷山大到達西里西亞以後感染風寒臥牀不起，修養了一個多月才復原。他派帕馬尼奧率部南進，控制敘利亞山口，並打探波斯軍隊的動向。帕馬尼奧軍團在敘利亞山口西側紮營，派出探馬越過敘利亞山口向東偵查，很快發現駐紮在索克依的波斯大軍。
亞歷山大一向有料敵之先的能力，他接到帕馬尼奧的探報，斷定大流士將從南邊的敘利亞山口通過。10月底，亞歷山大將傷病員留在依蘇斯的營地裏，率領大部隊向南行軍60公里來到敘利亞山口，準備在這裏利用地形阻擊大流士的大軍。
正當亞歷山大向敘利亞山口進軍時，大流士卻從索克依揮師北上，從阿曼山口順利通過，佔領了亞歷山大留在伊蘇斯的大營，俘虜了所有的傷兵員和物資，截斷了亞歷山大的後路。大流士將馬其頓的傷病員全部剁去雙手，放他們前去給亞歷山大報信，然後從伊蘇斯南進20公里，到皮納羅河畔(Pinarus River)安營紮寨，嚴陣以待。伊蘇斯戰役就這樣以亞歷山大陷入絕境拉開序幕。
