康熙十三年(1674年)臘月，吳三桂發動三藩之亂，策動陝西提督王輔臣在北方反叛呼應。在耿精忠、王輔臣先後發動叛變後，吳三桂曾試圖應援、打通與耿、王的聯絡，使叛亂地區聯成一片，迅速壓縮對清軍的包圍圈。康熙帝看清了吳三桂的戰略意圖，派出署兵部事的東閣大學士黃錫袞。與周培公一道毫不遲緩地調遣大軍，從江西、浙江、陝西、甘肅等地阻擊吳軍，圍剿耿、王叛軍。當時的西部戰場—陝甘地區，爲西北邊防重地，又近京師;而對朝廷構成直接威脅的主要是王輔臣的叛軍，因此，康熙帝把注意力集中放在西部戰場，以恩威並用、剿撫結合的手段，力圖儘快撲滅王輔臣的叛亂。
康熙十五年(1676年)，康熙帝任命圖海爲大將軍，統轄陝甘征討大軍。王輔臣擁兵自重，以驍勇善戰聞名，清將都有點怕他，不敢輕易進兵，他也沒把清兵放在眼裏，對10萬清軍圍困毫無懼色，目空一切。圖海一到平涼，諸將勇氣頓增，紛紛請命攻城。周培公向圖海上取平涼策，被召爲幕僚，他認真分析了當時的形勢提出，陝西關中地區是天下脊樑，吳三桂這次造反不及時從雲南取道四川進取陝西，而盤踞在湘鄂之間與荊襄官兵對峙，實在太不會算計。現在，王輔臣起來造反，舉足輕重，但他的反叛，是情勢所逼和捨不得高官厚祿，這好比白內障患者渴望重見光明，又恰似半身不遂者企求站立行走。如果朝廷派個能說會道的人前去勸誡，王輔臣必然會懸崖勒馬，投降朝廷。這樣也就用不着興師動衆與他們硬碰硬了。圖海聞周培公之言，正中下懷，可是眼前並無合適的人可派。
王輔臣手下參將黃九疇、布政使龔榮遇(周培公奶孃龔嬤嬤的兒子)與周培公均是同鄉，曾屢勸王輔臣歸降，王舉棋不定。他們設法將內部情況寫成文字，用蠟丸封閉，密送周培公。周培公利用這一有利條件，自告奮勇，主動請纓，願冒死進城勸降，說：“如果前去說服了王輔臣，那是大學士的福份;如果遭到不測，自己則死而無怨。”圖海聞聽此事後十分高興，星夜趕寫奏本送至京城。康熙皇帝當即傳諭周昌進京，並親自在乾清宮召見。聽完周培公的設想後，康熙帝嘉封周培公爲參議道臺、銜一品，賜穿黃馬褂，攜帶諭降詔書，前往平涼招撫。
圖海命周培公攜帶康熙帝赦詔，再次進城撫慰。王輔臣派龔榮遇率士民代表出城，向圖海獻平涼名冊，其子王吉貞及總兵等上繳吳三桂投遞的函札及“平遠大將軍印”、“陝西東路總管將軍印”各一顆，接受清廷招撫。康熙二十九年(1690年)，西北蒙古族首領噶爾丹率衆反清。賦閒在家的周培公仍不時關注朝廷政事，希望復起，聞訊後連忙趕寫平叛“條呈”送到京城，亦被康熙帝採納，任命周培公爲盛京(今瀋陽)提督，負責戍邊。康熙四十年(1701年)，卒於任上。
