杜佑早年以門蔭入仕，補任濟南參軍、剡縣縣丞，後投奔潤州刺史韋元甫。韋元甫因其父對自己有恩，遂以故人之子對待杜佑。一次，韋元甫辦公時遇到難以決斷的案件，恰見杜佑在側，便隨口徵詢杜佑的意見。杜佑應答如流，所言都切中要害。韋元甫大喜，當即表奏他爲司法參軍。後來，杜佑隨韋元甫到浙西、淮南任職，深受信任，累遷至檢校主客員外郎。
累職升遷
大曆六年(765年)，韋元甫病逝。杜佑由淮南入朝，擔任工部郎中，充任江西青苗使，後歷任撫州刺史、御史中丞、容管經略使。
大曆十四年(779年)，唐德宗繼位，楊炎拜相。杜佑也被徵召回朝，歷任工部郎中、金部郎中、江淮水陸轉運使、度支郎中兼和糴等使、戶部侍郎、判度支，並負責河北戰事的糧草轉運事務。
建中三年(782年)，杜佑得罪權相盧杞，被趕出朝廷，外放蘇州刺史。他因老母在堂，不願赴任，改任饒州刺史。興元元年(784年)，唐德宗因涇原兵變逃往興元。杜佑被任命爲嶺南節度使，兼任御史大夫。
節度淮南
貞元三年(787年)，杜佑回朝，擔任尚書左丞，後出任陝州觀察使。貞元五年(789年)，杜佑升任檢校禮部尚書、揚州大都督府長史，並充任淮南節度使。他在揚州設置營壘三十餘所，整飭兵馬，後因母喪丁憂。唐德宗卻將他奪情起復，改授爲刑部尚書、檢校右僕射。
貞元十六年(800年)，徐州節度使張建封病逝，士卒擁立其子張愔爲主。唐德宗遂任命杜佑爲淮南節制檢校左僕射、同平章事，兼徐泗節度使，讓他討伐張愔。杜佑調集大批戰船，命部將孟準爲前鋒，但因孟準兵敗，不敢進兵。朝廷無奈，只得將徐州劃給張愔，又將濠州、泗州劃歸淮南，並命杜佑兼任濠泗等州觀察使。
擔任宰相
貞元十九年(803年)，杜佑拜相，擔任檢校司空、同中書門下平章事，並充任太清宮使。
永貞元年(805年)，唐德宗病逝，唐順宗繼位。杜佑進位檢校司徒，併兼任度支鹽鐵使。當時，王叔文任度支鹽鐵副使，銳意進行革新，希望得到杜佑的幫助，但杜佑沒有答應。不久，王叔文失敗，杜佑又舉薦李巽爲副使。
元和元年(806年)，唐順宗病逝，唐憲宗繼位。杜佑再次攝冢宰，並把度支鹽鐵事務全部讓給李巽。當時，度支使事務繁雜，沒有條理。杜佑把營繕事務劃歸將作監、木炭事務劃歸司農寺、湅染事務劃歸少府，減輕度支使的工作。不久，杜佑進拜司徒，封岐國公。
後來，河西党項部落暗中勾結吐蕃，入侵唐朝。邊將貪功，請求出兵討伐。杜佑反對用兵，上疏歷述前代開邊黷武、兵連禍結的教訓，並指出党項寇邊是因邊將貪暴所造成，建議慎選良將，加固邊防。
晚年榮寵
元和二年(807年)，杜佑請求致仕。唐憲宗不準，允許他每隔三五日到中書省一次，仍舊參與朝政。杜佑每次入宮奏事，唐憲宗都加以優待，尊稱司徒，而不直呼其名。
元和七年(812年)，杜佑患病，四次上表皇帝，請求致仕。唐憲宗無奈，只得讓他以光祿大夫、太保之職致仕，但仍讓他在每月初一十五上朝面君。同年十一月，杜佑病逝，終年七十八歲，追贈太傅，諡號安簡。
