人類在城市中的密集聚居，會造成一個意想不到的後果，那就是疫病的流行和快速蔓延。遠途貿易的拓展也意味着，疾病可能會從世界的一個角落傳播到另外一個角落，並隨着時間的推移而形成大面積疫情，尤其是在航空客運出現之後。
在特定的人羣中，某些疾病僅僅侷限一地。當地人對它們習以爲常，它們已經成爲日常生活和死亡的一部分。但有的時候，一種外來的疾病會突然流行起來，而一旦它繼續廣泛傳播，甚至跨越國界和大陸，那就可能會演變成一場大瘟疫。這樣的事件可以對人類歷史的進程產生巨大的影響。
醫學史學家們似乎並不喜歡對古代、中世紀或者現代世界早期歷史中所描述的疾病做出回溯性診斷。“瘟疫”成爲各個時期不同的致命性流行疾病的總稱，比如在《舊約》中提到的瘟疫，以及公元前430—前427年發生在雅典的瘟疫。淋巴結鼠疫(由耶爾森氏菌引起的鼠疫，通過老鼠和跳蚤傳播，其症狀是在腋窩及腹股溝處出現淋巴結炎和黑色腫塊)的第一次爆發是公元541—542年的查士丁尼瘟疫。這次疫情蔓延了整個地中海沿岸，造成該地區大約1/4人口死亡。它徹底地葬送了羅馬帝國東山再起的希望。當時，儘管西羅馬帝國在一個世紀之前陷落於日耳曼部落之手，但東羅馬皇帝查士丁尼已經走上了一條雄心勃勃的征服之路。而瘟疫造成的混亂和破壞，則粉碎了他所有統一的夢想。
傳自亞洲的黑死病，曾在14世紀殺死了歐洲大約1/3的人口。它可能是一種淋巴結腫大、肺炎和出血性鼠疫的混合疫病。在歐洲的社會、經濟和知識史上，黑死病都成爲一個轉折點。
由於農業勞動力的嚴重不足，倖存下來的人要求得到更高的報酬。地主們的鎮壓又激起了農民的起義。很多人把黑死病看作上帝對信衆和教會的不滿。各方勢力因此而質疑教皇的權威，這又導致了16世紀的宗教改革。
14世紀的黑死病是從黑海通過熱那亞商船傳播到歐洲的。而到了16世紀，歐洲闖蕩新世界的“發現之旅”也造成了類似的災難(參見此處)。
親愛的朋友，你們在哪裏？那些至愛的面孔，你們在哪裏？……是什麼樣的風暴淹沒了他們？是什麼樣的深淵吞噬了他們？我們曾經濟濟一堂，現在卻形單影隻。
——意大利14世紀的詩人彼特拉克，表達了黑死病倖存者的孤獨
到了20世紀早期，我們對疾病起因的認識有了一次顛覆性的革命，但這並不能阻止新型的流感出現。雖然幾個世紀以來流感時有發生，但1918—1919年席捲世界的“西班牙流感”，還是造成了前所未有的破壞。估計死亡人數有5000萬到1億，甚至比整個第一次世界大戰的死亡人數還要多。與其他流感爆發不同，西班牙流感的大多數受害者年齡在20～40歲之間，這極大地影響了人口結構。現在的一些科學家認爲，下一次大規模疫情的爆發只是時間問題。
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