公元1644年，李自成攻佔大明京師。但是，李自成只做了四十二天的皇帝，就被吳三桂打開山海關，聯合八旗軍南下夾擊大順軍。李自成的大順軍，不愧是烏合之衆，在山海關敗了一陣，京師再敗，逃出京師敗退陝西、河南。多爾袞與多鐸、吳三桂等大軍馬不停蹄，人不睡覺，連夜追擊李自成的大軍。
李自成兵敗如山倒，一敗塗地，最後退到湖北被地方地主武裝給殺死。這個時候，清兵南下勢如破竹，先是圍困揚州，最後史可法兵敗被俘。攻打揚州的時候，由於守城將士頑強抵擋。破城以後，多鐸爲了泄憤，居然在揚州大開殺戒，史稱“揚州十日”。多鐸的部下李成棟在攻打嘉定的時候，爲了泄憤，三次下令大開殺戒，史稱“嘉定三屠”。
清兵南下，遭到了原來明朝勢力的抵抗。尤其是鄭成功父子，後來鄭芝龍投降了清廷，多鐸讓鄭芝龍去京師向順治謝恩。鄭芝龍北上竟然一去不返，被扣留下來，在鄭成功北伐的時候，又將鄭芝龍殺害。
鄭成功與父親鄭芝龍訣別，帶領鄭家軍一部分主力繼續在東南沿海抗清。鄭成功先後佔據了廈門、金門等地作爲根據地，鄭成功待人溫和，愛護部下，深得部下擁戴。鄭成功原名是鄭森，擁戴隆武帝朱聿鍵，被朱聿鍵封爲國姓爺，賜名成功，希望鄭森可以收復臺灣和驅逐清兵。
順治十四年到順治十六年，鄭成功先後三次出兵北伐金陵。史書稱爲鄭成功北伐金陵。鄭成功三次北伐的前兩次都是半途而廢，無功而返。只有第三次北伐曾打得清廷震動，鄭家軍包圍了金陵一個月，順治皇帝都嚇壞了。順治曾惶恐不安地說：鄭成功一旦攻佔金陵，將朝野震動，到時候長城以南的漢人必將響應鄭成功，朕將死無葬身之地，不如暫時退回關外盛京避一避風頭。
這些話被孝莊太后聽到了，對順治感到跟憤慨，責備順治膽子小，還不如多爾袞勇猛。順治皇帝的自尊受到了打擊，於是重振旗鼓下令各地八旗軍迅速南下，支援金陵。
順治十六年五月，鄭成功從廈門率領二十萬大軍北上，史稱鄭成功第三次北伐。此次北伐鄭成功兵分兩路，一路鄭成功親自掛帥從海上進攻，戰船三千餘艘十餘萬人，一路由鄭泰率領從浙江沿海北上，也是十餘萬人。同事，鄭成功還與浙江的張煌言共同出兵。鄭成功親自率領水師擊敗了舟山的清軍水師，擊沉五百餘艘戰艦，清軍水師全軍覆沒。
張煌言原本也是浙江等地抗清的中堅力量，這時與鄭成功在浙江會師。所向披靡，許多城池紛紛投降。後來，包圍了金陵城。金陵城守城清軍只有三萬人，鄭成功與張煌言三十多萬人馬圍攻金陵。這個時候，清軍憑藉金陵城的堅固和大炮頑強抵抗。
鄭成功與張煌言發動猛烈攻擊，打得金陵城搖搖欲墜。這個時候，守城清軍大將派人給鄭成功請求投降，讓鄭成功暫緩攻城他們打算獻城投降。還派來了鄭成功的昔日同窗好友，沒有令鄭成功想到的是他的這位昔日同窗已經是投降了清廷的漢奸，這次前來是緩兵之計。
於是，鄭成功暫停了攻城的步伐，等待城中守軍投降，在金陵城外與將士們喝酒。過了半個月，金陵城的守軍還沒有開城投降。鄭成功與張煌言突然發覺上當了。這時準備發動對金陵的攻擊。沒有想到的是，這個時候順治派來的援軍已經來到了。金陵守軍趁機打開城門夾擊南明軍隊。
鄭家軍與張煌言的軍隊慘敗，其中鄭家軍死傷了三萬多人、張煌言部死傷一萬多人。形勢十分不利，於是張煌言帶領部下迅速撤退。鄭成功也讓停泊在長江的鄭家水師把戰艦開來，鄭家軍全部逃回戰艦上順着長江東下，揚帆出海退回廈門。清兵一路追擊，追了十餘里就不敢追了。鄭成功第三次北伐就這樣因爲犯下兵家之大忌，孫子兵法雲：兵貴神速。鄭成功行動遲緩，導致清軍反撲失敗了。
