婚姻與遊歷
諭吉從美國回來之後第二年(文 久元年，一八六一)，和藩士的女兒錦女士結婚。
同年十二月，諭吉又得到了一次遊歐的機會。當時日本的國內情勢，搖撼不定;因此，依據五國條約開闢港市的規定，有些部分無法實施。爲了要和各國直接交涉，幕府決定派遣使節到歐洲。諭吉被任爲一名譯員，參加此行。
這一次旅歐，對諭吉的思想生活具有重大的意義。他所以能夠洞察文明和國家社會的關係，固然得力於平日的學習，但更有賴於這次旅遊的經驗。貫徹他的思想的愛國精神，似乎也淵源於此。這一次赴歐，他對於社會經濟各種問題，諸如醫院的經營、銀行的業務、郵政、徵兵法規、政黨、輿論或選舉等問題，都能做比較深入的瞭解。旅行一年期間，所見所聞，沒有一樣不是新奇的。和上一次在美國只觀察到表面壯觀的情形不同，這一次諭吉已能留意到歐陸各國內部的觀察，並作詳盡的筆錄。這次幕府派遣使節訪歐，並沒有什麼收穫，但一行中偶然有諭吉參加，這對日本後來的發展，卻有非同小可的影響。回國之後，他根據這些筆記資料，另參考原書，撰寫了《西洋事情初編》(慶應二年，一八六六)。這部書好比一座警鐘，敲醒了民衆的矇聵，啓迪了無知的社會對先進文明國家的認識，甚至深刻地影響維新政府的政策。這部《西洋事情》共十卷(一八六六～一八七〇)，發行部數約有二十五萬之譜。憂國愛民的人士，幾乎人人一部，把它當作金科玉律一般看待。但它的價值，不只在介紹歐西文物而已。此書是第一部諭吉嘔心的傑作，充滿着睿智的表現，顯示諭吉的思想體系初告成立。
工作
諭吉自歐洲歸國後，國內的情勢丕變，主張攘夷論者日趨猖獗。倡導開港論者被視爲“神州的盜賊”，暗遭襲擊的事件，迭出不窮。爲了避免惹禍，諭吉只好埋首於譯著工作。同時因時勢所趨，一般人對英語的需求日益殷切;諭吉所辦的家塾是江戶唯一的英文學塾，學生與日俱增。爲了整頓蘭學塾紊亂的舊態，把它改設爲學生的“修養所”，諭吉從故鄉邀請小幡篤次郎等數位青年到江戶，共同經營塾務;諭吉又不忍心讓這幾位青年虛擲寶貴的求學時光去抄錄蘭書以獲得生活的需要，只好自己勉爲其難，用自己從事譯述所得的稿費養活他們。從這裏我們也可看出諭吉的爲人。
再度赴美
慶應三年(一八六七)，諭吉隨從幕府的軍艦採購委員，再度赴美，考察了美國東部各州的都市。這前後三次的國外旅行，使諭吉深切體認到日本在國際社會上所處的地位，痛斥當時幕府的壓制政策和陳腐的門閥制度。這種體驗，決定了他於幕府末期到明治維新的一段轉折期，在日本的文教舞臺上扮演的角色。回國之後，他更致力於從事教學和譯著工作，積極倡導西學，作育英才。
事業開端
諭吉的家塾原設在鐵炮洲。在慶應四年(一八六八)四月，遷到新錢座，同時取當時的年號，定名爲慶應義塾。這是諭吉平生最偉大的事業的開端。
他仿效歐西私立學校的常例，訂定塾則，規定學費，確立課程內容，設立財團法人，銳意革新塾務。
教育方針
諭吉主張義塾的教育方針應有兩方面：有形方面，以“數”“理”爲基礎;無形方面，以培養“獨立心”爲旨趣。易言之，論事以合理爲準繩，言道德則以獨立自尊爲立身行事的基本。如以東方的儒教主義和西洋的文明主義相比，這兩者都是日本所缺乏的;欲使日本能夠迎頭趕上歐美各強國，除鼓吹獨立精神及提倡實學之外，別無他途。
塾裏所用的教本，多數是諭吉從美國買回來的西學書刊。除各種辭典、地理、歷史等書以外，還有法律、經濟、數學等書，分發給學生研讀。這是日本其他學塾望塵莫及的措施。
諭吉的教學精神，很令人敬佩。明治元年五月，上野發生戰爭，江戶頓時陷入混亂的狀態之中，市內的一切公共遊藝場所，全都收市，居民也紛紛避難。義塾所在地新錢座，距離上野約八公里，沒有飛來炮彈的危險。諭吉在遙聞炮聲而遠望硝煙的緊急情況下，依然從容地講授美國威氏的經濟學，一時傳爲佳話。在兵荒馬亂當中，唯一能夠獨立其間，扶持泰西新學的命脈於不墜的，只有慶應義塾。諭吉堅忍不拔的辦學精神，於此可見。
教學名言
當時，諭吉曾有一段勉勵塾生們的話，十分動人。他說：“從前拿破崙稱霸於歐陸時，荷蘭國的命運，有如風前的殘燭，岌岌可危，不特自己的本國，連印度地方的屬地都被佔據，沒有一個地方可容它升揚國旗。但在世界上，還留着僅有的一個地方，那就是日本長崎的出島。出島是多年來荷蘭人在日本居留的地方。歐洲的兵亂影響不到日本。懸掛在出島的荷蘭國旗，常在百尺竿頭迎風飄揚，象徵着荷蘭王國從沒有淪亡過，這是荷蘭人一向引以自豪的。以此比喻慶應義塾提倡日本的西學，正如荷蘭的出島一樣，從沒有因爲世間的任何騷動或變亂，而斷絕過西學的命脈!我們的慶應義塾沒有停歇過一天。只要這所學塾存在一天，日本就是世界的文明國家!……”這是何等偉大的胸襟!他的高風亮節，誠足令人肅然起敬。
苦心教學
諭吉對於塾生品行的陶冶，也很用心。戰亂平定後，塾生人數急劇增加，但多數是身歷戰役，剛丟棄槍械退伍下來的青年;他們性情暴躁，面目猙獰，行爲狂妄，時有拔刀相向的事情發生。爲了要整頓學塾的風紀，變化他們的氣質，諭吉制定了簡單的塾則，一面要求他們嚴守，一面自己也以身作則，躬行實踐，期以導納他們的生活於正軌。經過一番苦心，費盡了九牛二虎之力，學塾才歸於井然有序，蔚爲學術氣息濃郁的學園。
明治四年(一八七一)，義塾遷到景色秀麗的三田(今東京都港區三田)，學塾地基比新錢座設塾時代，已擴充到三十倍之多;學校的諸般事業也一日千里，欣欣向榮。今天享譽於國際的慶應義塾大學，就是諭吉當年草創的家塾，經過積年累月慘淡經營所換來的輝煌成果。
