利奧十世時代是意大利文藝復興的黃金時代。羅馬本是天主教的中心，在文化上一向比較保守，但在蓬勃發展的人文主義思潮影響下，也積極吸收周邊地區文化的長處。在16世紀的頭10年裏，羅馬城發生了很大變化，許多不合時宜的建築被拆除了，代之以新的體現人文主義思想的建築物，舉世聞名的聖彼得大教堂就是其中最有名的一座。從意大利各地來的建築師、雕刻家、畫家雲集羅馬，使羅馬藝術呈現出空前繁榮的景象。被後世稱爲意大利文藝復興“藝術三傑”的達·芬奇、米開朗基羅、拉斐爾，此時也都集中在這裏。拉斐爾是1508年來到羅馬的，眼下正是教皇的大紅人。教皇最喜歡的是對古蹟的探求，他讓年輕的拉斐爾負責此事。在這位藝術家的領導下，發掘出了大規模的古羅馬地下墓室，發現了許多遠古時代的紀念碑。他爲教皇皇宮繪製的三幅大型壁畫《雅典學派》《聖禮辯論》《帕那索斯山》備受稱讚，被譽爲“畫聖”。
米開朗基羅於1503年應邀來到羅馬，先後奉命設計了教皇陵墓，繪製了西斯廷教堂的壁畫。他親自到克拉臘山採石，精選優質石材，花了四年多的時間，在西斯廷教堂的頂棚上繪製了巨幅拱頂畫《創世紀》。整幅作品共有343個人物，雖是宗教題材，卻沒有一點神祕色彩，充滿了濃厚的人文主義氣息。拉斐爾說：“米開朗基羅是用上帝一樣傑出的天賦創造這個藝術世界的。”達·芬奇來到羅馬後，也前去觀看了他們的傑作。他爲米開朗基羅的西斯廷教堂壁畫的莊嚴華麗所震驚，也爲拉斐爾的那三幅大型壁畫叫絕，認爲這些都是難得的傳世之作。
此刻，達·芬奇分明感到自己來晚了。自己比拉斐爾大31歲，比米開朗基羅大23歲，他們正當壯年，自己的精力顯然不能與他們相比。在這兩位後起的藝術巨匠已經取得如此輝煌成就的情況下才來到羅馬，教皇對自己的重視程度能有多高，能給自己什麼樣的重要任務呢?他和米開朗基羅在佛羅倫薩時就曾有過一次較量，產生過一點摩擦，在羅馬，他們之間能否相安無事、友好相處呢?眼下教皇雖然還沒有給達·芬奇下達任務，但他知道自己有幹不完的活：一是早已開始了的對永久性顏料的研製;二是解剖學的研究。還在米蘭的時候，他就解剖過人體，對解剖和研究人體有極大的興趣。現在他越來越感到解剖學是一門奧妙無窮的科學，有許多新鮮的領域需要探索，於是達·芬奇立即忘我地投入解剖學的研究中去了。但是達·芬奇怎麼也沒有想到，讓他癡迷的對解剖學的研究，竟會給他帶來一場大禍。
