明朝永樂三年(1405年)六月十五日(公曆7月11日)，鄭和率領27800多人，分乘208艘木製帆船，由太倉劉家港出發，開始了持續28年之久的七次下西洋的壯舉，因此而彪炳於史冊。然而，關於他的家世，至今依然有爭議。
《明史·宦官傳》對於他的家世的介紹只有很簡單的一句話：“鄭和，雲南人，世所謂三保太監者也。”從其他史料人們才知道，他本姓馬，名三保，父親名叫馬哈只。
最有價值的史料是，永樂年間禮部尚書李至剛爲他父親所寫的《故馬公墓誌銘》，提供了不少珍貴信息：一、“公字哈只，姓馬氏，世爲雲南昆陽州人”;二、鄭和是他的次子;三、馬哈只“魁岸奇偉，風裁凜凜可畏”。李至剛曾參與《明太祖實錄》的編修，朝夕在永樂皇帝左右，被視爲親信，和當時的內官監太監鄭和關係密切。因此，他的記述，可信度極高。
很有意思的是，與道衍和尚姚廣孝一樣成爲永樂皇帝親信的袁姓相士，寫了一本《古今識鑑》，其中有鄭和身材舉止的描寫：“身長九尺，腰大十圍，四嶽峻而鼻小”，“行如虎步，聲音洪亮”。這是親歷者的目擊，絕非道聽途說之詞。這一點，酷似乃父—“魁岸奇偉”。
這樣的長相，與他們的家世頗有關係。幾十年來，現代史家根據馬哈只墓碑、《鄭和家譜》、《賽典赤家譜》的考證，馬哈只、馬三保父子，是元朝政治家、中亞布哈拉貴族賽典赤·贍思丁的後裔，也就是說，鄭和是賽典赤的六世孫。那麼，賽典赤何許人也?
《元史·賽典赤贍思丁傳》說：“賽典赤贍思丁，一名烏馬爾，回回人，別庵伯爾之裔，其國言賽典赤，猶華言貴族也。”這裏所說的“回回人”，在元朝特指信奉伊斯蘭教的阿拉伯人，是僅次於國族(蒙古)的“色目人”之一。
《元史》素稱難讀，參雜了各種語言，據精通阿拉伯語言的專家解釋，賽典赤意爲“尊貴的聖裔”，贍思丁意爲“宗教的太陽”，烏馬爾意爲“長壽”，別庵伯爾意爲領袖，“別庵伯爾之裔”專指伊斯蘭教先知穆罕默德的後裔。如此說來，鄭和應該是穆罕默德後裔的後裔。這種情況，在今天看來似乎不可思議，在當時卻是司空見慣的。
蒙古三次西征，建立了橫跨亞歐大陸的大蒙古國，中外交往盛極一時，出現了前所未有的民族大融合，賽典赤·贍思丁成爲元朝的咸陽王，並不離奇。
美國《百科全書》關於鄭和的家世有簡明清晰的介紹：15世紀初期的中國將領鄭和，幾乎於葡萄牙人乘船繞過非洲抵達印度一百年前，就率領海軍對印度洋做過七次遠征。鄭和爲一名去麥加朝聖過的伊斯蘭教徒(馬)哈只之子，約在1371年生於雲南省昆明，取名馬三保。鄭和家自稱爲一名早期蒙古的雲南統轄的後代，並系布哈拉國王穆罕默德的後裔。馬姓一個起源來自中文對穆罕默德的音譯。
如此看來，中外學者在這一點上是不謀而合的，或者說是有共識的，鄭和是賽典赤的後裔，父親馬哈只曾經朝聖麥加。永樂皇帝任命他領導下西洋的壯舉，訪問印度洋、阿拉伯、東非各國，是很有政治眼光的決策。
1988年，明史專家周紹泉對此提出質疑，他在《鄭和與賽典赤·贍思丁關係獻疑》一文中，對《賽氏總族譜》、《賽典赤家譜》、《馬氏家乘》、《故馬公墓誌銘》、《鄭氏家譜》進行了考證，對鄭和是賽典赤·贍思丁後裔的說法，表示懷疑，認爲“很可能出於中國人追祖名人的習慣心理，二者實無家系淵源”。
百家爭鳴是學術研究題中應有之義，對成說提出質疑，表明這個問題還可以繼續討論，但不見得就可以推翻成說。不少學者並不認同周紹泉的考證。不少方面難以解釋，例如，《故馬公墓誌銘》說，馬哈只的祖先名叫“拜顏”，顯然指中亞民族;又如前引美國《百科全書》關於鄭和的文字，應該如何迴應，都是問題。可惜周紹泉先生英年早逝，已經無法繼續探討這一問題了。
需要補充說明的是，鄭和的姓是永樂皇帝所賜—“賜姓鄭”，這個“鄭”的由來，據說與鄭村壩戰役有關。燕王朱棣以“清君側”名義發動叛亂，建文帝派耿炳文率兵30萬前往北平討伐。建文元年(1399年)十月，朱棣率兵奔襲大寧，意在合併寧王朱權的兵馬，擴充實力。
代替老將耿炳文出任總指揮的李景隆(李文忠之子)，乘虛圍攻北平。朱棣快速回師，在北平東面二十里的鄭村壩，大敗李景隆。朱棣爲了嘉獎在鄭村壩戰役建立奇功的三保太監，“賜姓鄭”，又提升他爲內官監太監。不過，有的學者認爲，“賜姓鄭”，與鄭村壩戰役無關，沒有特別含義。
