《鬼吹燈之精絕古城》講述的是胡八一帶領考古隊探險的故事。胡八一上山下鄉來到中蒙邊境的崗崗營子，帶上了家中僅存的一本書——《十六字陰陽風水祕術》，閒來無事將書中文字背得滾瓜爛熟。之後參軍到西藏，遇上雪崩掉落一條巨大的地溝當中，胡八一利用自己懂得的墓葬祕術逃得不死。復員後，胡八一和好友胖子一起加入了一支前往新疆考古的考古隊。一行人歷經萬險來到了塔克拉瑪干沙漠中的精絕古城遺址，進入了地下“鬼洞”。洞中機關重重、陷阱不斷，這神祕的鬼洞似乎在一位先知的掌控之中。
