陳友諒性情強硬而多疑，喜歡以權術控制部下。他已自稱皇帝，而且盡佔江西、湖廣之地，
火燒陳友諒便自恃兵力強大，想向東攻取應天。朱元璋擔心陳友諒與張士誠聯合，於是設計命陳友諒的老朋友康茂才寫信引誘他，讓他迅速趕來。陳友諒果然率水師東下，到達江東橋，呼叫康茂才，無人答應，才知道自己被騙了。雙方戰於龍灣，陳友諒大敗，因爲潮落，船被擱淺，死者無數，喪失戰艦數百艘，陳友諒只得坐小船逃走。張德勝乘勝追擊，在慈湖將其打敗，焚燒其船。馮國勝率五路大軍乘勝追擊，陳友諒派出皁旗軍迎戰，又被大敗。於是陳友諒放棄太平，逃至江州。朱元璋軍乘勝攻取安慶，陳友諒的部將於光、歐普祥都繳械投降。第二年，陳友諒派兵再次攻陷安慶。朱元璋親自率軍討伐，恢復安慶，長驅直入抵達江州。陳友諒戰敗，連夜攜妻帶子逃往武昌。他的部將吳宏以饒州投降，王溥以建昌投降，胡廷瑞以龍興投降。
戰死鄱陽湖陳友諒眼見其疆土日益減少，十分憤怒，於是製造了數百艘樓船。這些船均高數丈，用丹漆粉飾，每艘船都有三層，設有走馬棚，船上船下人語之聲互不相聞，櫓箱都用鐵裹住。
鄱陽湖大戰1363年(至正二十三年)，陳友諒率大軍六十萬，船載家屬百官，盡發精銳進攻南昌，飛梯衝車，百路並進。朱元璋的堂侄朱文正及鄭愈堅守南昌三個月，朱元璋親自率軍前去援救，陳友諒聽說朱元璋將到，便撤除對南昌的包圍，向東出鄱陽湖，與朱元璋在康郎山相遇。陳友諒集合鉅艦，以連鎖爲陣。朱元璋軍不能仰攻，連戰三日，損兵折將，漸感不支。但是不久，颳起了東北風，朱元璋便下令放火焚燒陳友諒的船隻，其弟陳友仁等都被燒死。陳友仁號稱五王，瞎一眼，卻智勇雙全，他死後，陳友諒爲之喪氣。在這場戰鬥中，朱元璋船雖小，卻輕便易行;陳友諒雖是鉅艦，卻不能進退自如，故而戰敗。[7] 朱元璋的坐船是白桅杆，陳友諒便與其將士約定第二天集中兵力猛攻白桅船。朱元璋知道後，下令將所有船的桅杆都漆成白色。第二天再戰，從早晨到中午，陳友諒軍大敗。陳友諒想退保革奚山，但朱元璋已預先扼住湖口，攔截其退路。在堅持數日之後，陳友諒與衆將商量擺脫困境的對策。右金吾將軍說：“既然出湖困難，我們就應當焚船登陸，直奔湖的南岸以圖再舉。”左金吾將軍說：“這是向敵人示弱，他們利用步騎追趕我軍。進退之間我們將失去自己的地盤，大勢也將去也。”陳友諒不能作出決定，既而說道：“右金吾將軍所言有理。”左金吾將軍因其意見未被採納，便率所部投降了朱元璋;右金吾將軍知悉後，也率部投降。陳友諒處境更加困難。
朱元璋大戰陳友諒朱元璋給陳友諒寫了兩封信，信的內容大致如下：“我想與你約定，你我各安一方，以待天命。你卻盤算失誤，企圖加害於我。我軍只以少量兵力，便攻取了你龍興十一郡，你還不悔過，重新挑起戰端。首先被困在洪都，再敗於康郎，骨肉將士被葬身於火海。你即便僥倖生還，但也應當取消帝號，坐待真正的主人，不然將會喪家滅姓，到那時就悔之晚矣。”陳友諒收到信後怒不可遏，不予回信。時間一久，陳友諒軍中糧食漸絕，只得突圍衝出湖口。朱元璋的將領們從上游加以攔截，雙方大戰於涇江口，漢軍且戰且走，但日落之時仍未能擺脫。陳友諒當時從船中伸出頭來，指揮作戰，卻被飛箭射中，貫穿頭顱，陳友諒當即死去。頓時，陳友諒軍土崩瓦解，太子陳善兒被擒，太尉張定邊趁夜挾持陳友諒的次子陳理，載上陳友諒的屍體逃回武昌。陳友諒生前生活奢侈，曾經制造了一張鏤金牀，做工非常精巧，宮中其他器物也是一樣。他死後，江西行省將鏤金牀獻給朱元璋，朱元璋感嘆道：“這張牀與孟昶的七寶便壺有什麼不同呢?”然後下令有關官員將它熔掉。[8] 張定邊等護陳理返回武昌後，立陳理爲帝，改元德壽。1364年(至正二十四年)二月，朱元璋西吳軍廖永忠部兵臨武昌城下，陳理出降，漢亡。陳理至應天，元璋封爲歸德候。數年之後，朱元璋出於“安全感”，將其送往高麗定居，“平安無事”。[9]
