蘇瑰二十歲時便考中進士，補任恆州參軍，後在太子左庶子張大安的舉薦下，升任豫王府錄事參軍，受到長史王德真、司馬劉禕之的器重，歷任朗、歙二州刺史。
累任要職
702年(長安二年)，蘇瑰出任揚州大都督府長史。揚州地處要衝，多有珠翠珍怪之物，前任長史張潛、於辯機趁機斂財數萬。而蘇瑰到任後，兩袖清風，分毫不取。
705年(神龍元年)，蘇瑰回朝，擔任尚書右丞，封懷縣男。他熟悉法律，精通典章，受命修定律令格式。不久，蘇瑰改任戶部尚書，又加銀青光祿大夫，負責戶口審覈工作。
擔任宰相
706年(神龍二年)，蘇瑰進拜侍中，封淮陽縣子，並充任西京留守。當時，術士鄭普思在雍岐地區召聚黨羽，密謀作亂，被蘇瑰逮捕下獄。鄭普思之妻第五氏深受韋皇后寵信，能隨意出入禁宮。唐中宗特意下詔，命蘇瑰釋放鄭普思。蘇瑰不肯，再三進言，左僕射魏元忠也上表勸諫，鄭普思最終被流放儋州(在今海南)。不久，蘇瑰改任吏部尚書，進封淮陽縣侯。
709年(景龍三年)，蘇瑰改任尚書右僕射、同中書門下三品，進封許國公。不久，唐中宗打算到南郊祭天。國子祭酒祝欽明受韋皇后指使，上表皇帝，建議由皇后擔任亞獻、安樂公主擔任終獻。蘇瑰認爲此舉不合禮制，在皇帝面前指責祝欽明。唐中宗雖知蘇瑰所言有理，但最終還是同意了祝欽明的奏請。同年六月，蘇瑰與唐休璟一同監修國史。
710年(景龍四年)，韋皇后爲篡奪皇位，毒死唐中宗。上官婉兒與太平公主起草遺詔，卻讓韋皇后臨朝攝政，命相王李旦以太尉之職輔政。蘇瑰與宰相韋安石、韋巨源、蕭至忠、宗楚客、韋溫等人被召入禁中，商議後事。宗楚客是韋氏黨羽，道：“自古叔嫂不通問，太后臨朝，相王不宜輔政。”蘇瑰正色道：“遺詔乃先帝之意，豈能隨意更改?”宗楚客大怒。最終，李旦被削去輔政之責，蘇瑰則稱病不肯上朝。不久，韋氏被誅，李旦繼位，是爲唐睿宗，進拜蘇瑰爲尚書左僕射。
病逝
同年十一月，蘇瑰因年邁多病，被罷爲太子少傅。不久，蘇瑰病逝，遺命薄葬，終年七十二歲，追贈司空、荊州大都督。賜諡文貞。
716年(開元四年)，蘇瑰與徐國公劉幽求一同配享睿宗廟庭。729年(開元十七年)，唐玄宗又加贈蘇瑰爲司徒。
軼事典故
公卿大臣升遷後，按慣例應舉行燒尾宴，宴請皇帝以謝恩。蘇瑰升任尚書右僕射後，卻沒有舉行燒尾宴。後來，宗晉卿在宮中侍宴時，對蘇瑰道：“蘇公升任僕射，沒有燒尾，難道是不高興嗎?”唐中宗默然不語。蘇瑰奏道：“臣聽說宰相應該調和陰陽，代天子理順萬物。如今糧價暴漲，百姓窮困，宮中禁軍還有三天沒吃到飯的，這都是臣不稱職所造成的，因此不敢舉行燒尾宴。”
人物評價
盧藏用：公體道貞固，立心簡直，多識前言，遍詳舊事。自周、隋損益，家牒可紀，公則紹之，罔不畢綜。故閨門之內，孝悌成則;朋友之間，忠信克舉。其在參佐也，婉孌柔嘉，醜夷不爭;其事藩邸也，從容諷議，賓寮是仰。四爲郎，而彌綸之功布於省囗;九爲牧，而循良之績著於州郡。
劉昫：蘇瑰，孔子云：“居其室，出其言善，則千里之外應之，況其邇者乎!”又“言行君子之樞機，樞機之發，榮辱之主也。”當中宗棄代，韋氏奪權，預謀者十有九人，鹹生異議，瑰志存大節，獨發讜言。其後善惡顯彰，黜陟明著。聖人之言，驗於斯矣。
宋祁：瑰治州考課常最，爲宰相，陳當世病利甚多。
個人作品
蘇瑰著有文集十卷、《中樞龜鏡》一卷，還曾負責刪定《刪垂拱式》、《散頒格》。
