7世紀後，拜佔廷國際貿易因與波斯和阿拉伯的戰爭而受到影響，傳統的經過波斯灣和敘利亞的商路中斷，迫使拜佔廷開闢通過紅海進入印度洋的海路貿易和通過黑海、裏海、鹹海的陸路貿易路線。至9世紀，拜佔廷的國際貿易達到最高峯。
610年，希拉剋略(610—641年在位)順利進軍帝都，奪取王冠，將福卡斯推上斷頭臺。同年秋，希拉剋略登基稱帝，建立了希拉剋略王朝。
611年，波斯佔領了卡帕多細亞，接着佔領了拜佔廷東部最富庶的敘利亞行省，以及帝國第三大城市安提阿，並且入侵了埃及和巴勒斯坦，將最神聖的基督教文物“真十字架”殘片擄掠而去。出身阿非利加的皇帝希拉剋略後來重新奪回了這些東部省份，但當時剛剛在伊斯蘭教下統一起來的阿拉伯人之突然出現是希拉剋略無法意料到的。
615年，波斯大將沙辛攻陷博斯普魯斯海峽的卡爾西頓，直接威脅海峽對面的拜占庭首都君士坦丁堡。就在這時，斯拉夫人和阿瓦爾人開始由西北進攻拜占庭。拜占庭國內一片混亂，希拉剋略處境艱難，遣使向庫思老求和又被拒絕。
622年，拜占庭海軍擊退薩珊波斯軍隊，解除君士坦丁堡之圍。
626年，希拉剋略在可薩突厥人援助下轉守爲攻，由伊比里亞攻入伊朗。
627年，希拉剋略佔領波斯軍事重鎮甘扎克。破壞了祆教最主要拜火祠之一—阿圖爾·居什那什普火祠。庫思老急忙帶着聖火撤退了。拜占庭軍隊隨後在亞述古城尼尼微再敗薩珊波斯，洗劫了達斯特卡爾特王宮。庫思老慌忙逃到泰西封。薩珊波斯宮廷政變，庫思老被投入監獄。卡瓦德二世(庫思老與拜占庭公主馬利亞所生)被擁立爲王。
628年2月底，根據卡瓦德命令，庫思老被殺於獄中。爲了鞏固王位，他又殺死了所有兄弟，據說共17人。不久，兩國簽訂和約，薩珊波斯撤出了從埃德薩到亞歷山大里亞的領土，兩國交換俘虜，歸還“真十字架”。至此，拜占庭帝國危機可以說暫時告一段落。
633年，新生的阿拉伯國家將戰爭矛頭指向了拜占庭帝國。哈里發軍隊四路並進，進攻耶路撒冷、布斯拉、大馬士革、霍姆斯，得到這些地區“基督一性派”的支持。
634年，阿拉伯方面以悍將哈立德爲帥，先後在外約旦布拉斯和巴勒斯坦之艾支那丹大敗拜占庭軍隊。
635年，阿拉伯攻克大馬士革，巴勒斯坦、敘利亞相繼陷落。希拉剋略派遣王弟提奧多拉出戰，一度收復大馬士革等城;6月，約旦河之雅爾穆克河口一戰中慘敗，提奧多拉戰死。此後阿拉伯人乘勝追擊，到641年希拉剋略去世之時，巴勒斯坦、敘利亞、約旦乃至埃及等地區已成爲生機勃勃的阿拉伯帝國一部分。從此，拜占庭帝國已經成爲一個領土大爲收縮，在阿拉伯人打擊下掙扎的國家。
636年，阿拉伯人在約旦附近摧毀了希拉剋略軍隊，然後佔領了敘利亞、埃及和巴勒斯坦，拜佔廷帝國永遠失去了這些疆土。
希拉剋略皇帝時期，在帝國西部領土上推行軍事行政州(塞馬)制度，凡是被拜佔廷人收復的土地，都建立新的塞馬州(在希拉剋略皇帝統治時期，拜佔廷帝國完成了從晚期羅馬帝國向希臘化中世紀國家轉變的進程。他改革了軍事制度和行政管理，實行軍人領地制，即向農民出身的軍士頒發土地，作爲交換條件，這些人必須履行軍人職責。這種做法鞏固了拜佔廷軍事力量。在希臘、色雷斯、馬其頓等地區，希拉剋略推行軍事行政州(塞馬州)制度，建立一系列由軍事將領統轄的行政單位，州的長官由皇帝直接指派。隨着塞馬州的建立，帝國鞏固了對飽受斯拉夫人、匈奴人和阿瓦爾人衝擊的西部領土的統治，擴大了國家的版圖)。
希拉剋略王朝末期，帝國再度出現內亂，從694年到716年22年間，皇帝更換了6次。
644年，阿拉伯軍隊滅亡了波斯帝國。
642年，阿拉伯穆斯林阿慕爾·本·阿斯佔領埃及。
659年，君士坦斯二世與阿拉伯敘利亞總督穆阿維葉簽訂互不侵犯條約。
660年，君士坦斯二世因將其弟狄奧多西處死，故在君士坦丁堡失去人心。
663年，君士坦斯二世離開君士坦丁堡，準備遷都意大利以避阿拉伯部隊的鋒芒，最後駐蹕於西西里島的敘拉古。
668年，君士坦斯二世在敘拉古被暗殺，兒子君士坦丁四世即位，重新回到君士坦丁堡。
670年左右，阿拉伯人建立了一支咄咄逼人的艦隊。不過拜佔廷海軍憑藉其祕密武器仍然掌握着制海權，這個祕密武器就是後來令阿拉伯人聞風喪膽的“希臘火”。
678年，阿拉伯艦隊直撲君士坦丁堡城下，結果近三分之二的艦隻毀於希臘火。在退卻中，又先後遭到暴風雨的襲擊和拜佔廷海軍的追擊，幾乎全軍覆沒。阿拉伯軍隊遭到“聖戰”開始以來最慘痛的失敗，被迫與拜佔廷帝國簽訂了30年和約。
678年，拜佔廷海軍使用希臘火在馬爾馬拉海擊退了阿拉伯艦隊，挫敗了穆阿維葉哈里發征服東羅馬的企圖。
680年，君士坦丁四世召開第三次君士坦丁堡宗教會議， 再次確認了451年加採東宗教會議決議，宣佈基督教一性論是異端，此後帝國境內大部分的一性論教徒都被驅逐，轉移到了伊斯蘭人控制的科普特教會區。
687年—689年，查士丁尼二世(685年—695年;705年—711年在位)遠征色雷斯和馬其頓。他使當地斯拉夫部落臣服於帝國，並將一部分斯拉夫人遷至小亞細亞居住。因此，在斯拉夫民族發展及接受基督教等方面，查士丁尼二世起到很大推動作用。
694年到716年22年間，東羅馬皇帝更換了6次。
695 年，萊昂提圖斯在希臘軍區起兵，打出造反的大旗，民衆紛紛響應，大軍攻下君士坦丁堡，迫使查士丁尼二世宣佈退位。菜昂提圖斯下令把倒臺的查士丁尼二世皇帝押到競技場，當着千千萬萬民衆的面，割掉了他的鼻子，流放在克爾鬆。
697年，提比略三世在迦太基被阿拉伯伊弗裏基葉總督穆薩·本·努賽爾的軍隊擊敗。
698年，提比略三世率敗軍回師，攻入君士坦丁堡，發動軍事政變，推翻了列昂提烏斯。即位後他放棄了拜占庭北非領土，自貝利撒留533年收復北非後，羅馬帝國終於永久性地失去了北非領地。
8世紀早期，拜佔廷帝國情況已經瀕於無政府狀態，帝國疆域也縮小到君士坦丁堡城及其周圍地區、東色雷斯、希臘的幾個港口、南部意大利和西西里。在後兩個地方，聚集了成千上萬來自巴爾幹和希臘的難民，以及從敘利亞、埃及、迦太基逃出來的幾十萬基督教難民。像一百年前的情況一樣，海權是在8世紀初使拜佔廷帝國免於滅亡、起死回生的因素。海權維持了昔日帝國政治統一時留下來的東西，它保持了地中海上的商業活動不受威脅。
8世紀初，拜占庭帝國經常受到阿拉伯人倭馬亞王朝的威脅。
海權是在8世紀初使拜佔廷帝國免於滅亡、起死回生的因素。海權維持了昔日帝國政治統一時留下來的東西，它保持了地中海上的商業活動不受威脅。
705 年秋天，保加爾汗特維爾親率一支大軍護送查士丁尼二世回國，攻佔君士坦丁堡，提比略三世被抓獲後處決，查士丁尼蒐羅舊日黨羽，重新登基稱帝。
711年，克爾鬆起義軍人選出亞美尼亞人瓦爾達內·菲利皮科斯爲新皇帝，一支龐大的艦隊浩浩蕩蕩地駛抵君士坦丁堡。城內居民自動打開城門，迎接起義軍進城。混亂之中，查士丁尼二世被他的一名隨從官殺死。從此結束了延續百年之久的伊拉克略王朝的統治。
713年，阿納斯塔西烏斯二世繼位。
715年，狄奧多西烏斯三世繼位。
716年，阿拉伯人進犯小亞細亞，圍攻阿摩魯姆，西進至柏加曼地區，被拜占庭小亞細亞督軍利奧所擊敗。
717年夏，阿拉伯軍隊在莫斯雷馬薩統帥下出動了2560艘船隻攻打君士坦丁堡，在拜佔廷海軍打擊下，回到敘利亞和亞歷山大港的軍艦隻剩下5艘。
717年，末代皇帝狄奧多西烏斯三世，被敘利亞軍事指揮官利奧三世廢黜。
