崇禎三年(1630年)，張獻忠積極響應王嘉胤的反明號召，率米脂十八寨農民起義，他英勇善戰很快成爲三十六營的主要首領並以能謀善戰的八大王出名。
崇禎六年(1633年)，張獻忠首次入川，攻克夔外、大寧、大昌、新寧、通江、巴州、保寧、廣元等州縣。崇禎七年(1634年)年，再次入川，擁兵十萬，再克夔州、大寧、大昌、巫山、巴州等地。崇禎八年(1635年)參與滎陽之會，議決進取，獻忠與高迎祥等共攻略東方。崇禎九年(1636年)秋，闖王高迎祥被俘犧牲，李自成由闖將被推爲闖王，但這時他的勢力還小，起義軍中以張獻忠的勢力最強，實際成爲支撐局面的主力。不久張獻忠與李自成因小故開始分裂，張獻忠率部攻長江流域，李自成攻黃河流域。十年(1637年)，張獻忠三次入川，圍攻成都，遭明軍總兵官左良玉部的進攻，張獻忠的起義部隊嚴重受損，本人也受傷，政治上發生動搖。次年正月，張獻忠率本部義軍進駐谷城(今屬湖北省谷城縣)受朝廷招安授予副將。駐地王家河，易名太平鎮，以示休兵。
中期
崇禎十一、二年間，在明軍的圍攻下，很多起義軍先後投降了明朝，張獻忠也在湖廣谷城(今屬河北)僞降熊文燦;李自成在四川北部梓潼打了敗仗，退入陝南商洛山中，因而一時出現了起義軍鬥爭的沉寂局面。張獻忠被招安，既不按原安排遣散義軍，更不參加對李自成部義軍的戰鬥，而是把守一地加強軍事訓練，保持自主權。
崇禎十二年(1639年)五月，張獻忠因對官府腐敗官僚無止境的索賄、敲詐、對自己的刁難、不信任已感不滿，加之受到李自成的影響，起義軍又活躍起來, 再起義於谷城。。明政府急派大學士楊嗣昌督師襄陽，統兵十萬，對張獻忠大舉圍剿。張獻忠奮力突破包圍，經由鄂西、陝東第四次入川，楊嗣昌也領兵人川追擊。張獻忠採用“避實搗虛”、“以走致敵”的戰略，領兵疾走不停，從崇禎十三年(1640年)七月到十四年正月，在半年之內，轉戰達州、滬州、廣元等地，幾乎走遍全川，行程五、六千里，使明軍疲於奔命，無法追及，僅尾隨而已。當明軍精銳都聚集在四川的時候，張獻忠急由四川開縣東下，進入湖廣，晝夜疾馳，僅用了八天時間，行軍一千多裏，突然出現在襄陽城下，一舉破城，殺死襄王朱翊銘和貴陽王朱常法，進破光州等地，時在崇禎十四年二月。楊嗣昌憤懼交集，自縊于軍中。這年正月，李自成也乘勢進入河南，攻破洛陽。從此，農民軍形成李自成和張獻忠兩大主力，分別在北方和南方戰鬥，並獲得節節勝利。明督師楊嗣昌畏罪自殺。
張獻忠自攻下襄陽後，又幾經挫折，北進河南，被明軍打敗，便去投奔李自成;但二人不能合作，又東走今安徽，恢復了自己的力量，然後向西挺進，再度進入湖廣。崇禎十六年(1643年)五月，張獻忠率領農民起義軍攻佔武昌(今屬武漢)，把楚王投入江中，爲人民平了大憤。張獻忠在武昌稱西王。隨後，分兵多路出擊湖廣、江西，屢戰獲勝。明廷命總兵左良玉率師20萬由安慶(今屬安徽)西上進擊張獻忠部，七月佔武昌，八月破嶽州(今湖南嶽陽)、長沙，宣佈免徵三年錢糧，從者愈衆。張獻忠得悉明軍逼近，爲建立基地，求得發展，決定採取走爲上之計，率軍第五次入川。
關於張獻忠屠戮川人的具體行徑，史書所載已是掛一漏萬，即便如此，翻書讀來，仍使人有驚心動魄、肝膽摧裂之痛。讓我只撿幾處其怪異殺人行爲說說，看看這位“農民革命領袖”的殺人心理與方式，或可以此而一窺全豹，讓我們更瞭解其人其隊伍的性質。
張獻忠在四川的屠殺，除了手起刀落大砍大劈一般殺法外，還自創了好幾種殺人法，加之於不同對象身上。歷來兵燹匪亂，百姓老幼婦孺，最是遭禍酷烈。張獻忠的軍隊每陷一方，對婦女除擄去少數年輕女子充當營妓外，其餘的怕累及軍心，全部殺掉。後期兵敗潰退，糧草匱乏，更是殺婦女醃漬後充軍糧。如遇上有孕者，剖腹驗其男女。對懷抱中嬰幼兒則將其拋擲空中，下以刀尖接之，觀其手足飛舞而取樂。此命名爲“雪鰍”。稍大一些的兒童或少年，則數百人一羣，用柴薪點火圍成圈，士兵圈外用矛戟刺殺，看其呼號亂走以助興致。此命名爲“貫戲”。
後期
張獻忠每攻陷一城，所擄掠的婦女必須由他先挑選出幾個姿色美豔的輪流伴宿。這些美女們上半身穿着豔裝，下半身赤裸什麼也不穿。無論什麼時間、什麼地點，只要張獻忠淫興勃發，立刻命這些美女橫倒在地，進行姦污。等到他玩膩了的時候，便將她們洗剝乾淨殺死，蒸着或煮着吃。有時他等不及這些美女煮熟了，就帶着血大嚼起來。
崇禎十六年(1643年)春天，張獻忠連陷廣濟、蘄州、蘄水等地。他進入黃州的時候百姓都逃走了，於是他驅趕婦女鏟城，之後將城裏的婦女全部殺死填入溝塹。張獻忠的軍隊由鸚鵡洲進至道士，沿路浮屍遮蔽江面，水面上人的脂油厚達幾寸，水裏的魚鱉都不能再吃。
崇禎十七年(1644年)初，張獻忠率馬步水軍40萬由荊州(今湖北荊沙)溯江而上，連敗沿途13個隘口守軍及赴援的明女總兵秦良玉部，攻克四川夔州(今奉節)、萬縣，直抵涪州(今涪陵)。明守將趙榮貴不戰而逃，參將曾英率衆一戰即潰，負傷南遁，農民軍乘勢加速進逼重慶，於六月抵重慶東大門銅鑼峽。四川原巡撫陳士奇爲保重慶，遣重兵東扼銅鑼峽，西守浮圖關。張獻忠又採取聲東擊西的戰法，以舟師作攻銅鑼峽，自率精騎在銅鑼峽口南岸的大興場登陸;由小道西進，繞過重慶城疾馳約70餘公里，破江津縣，奪得船隻;令部分騎兵渡至北岸，沿陸路急馳重慶西南陸上門戶——浮圖關;自率船隊由江津縣順江而下，在重慶與浮圖關之間的菜園壩登陸，直插兩路口，迫使腹背受敵的浮圖關明軍倉皇撤回城內，農民起義軍乘勢奪取浮圖關，卡死了明軍的陸上退路。駐守銅鑼峽的明軍聞大西軍已出現在重慶城下，迅速渡散，農民起義軍主力立即過峽，合圍重慶。農民起義軍經六天激戰，於六月二十二日炸塌通遠門轉角城牆，攻佔重慶。張獻態下令將駐守重慶的明瑞王朱常浩、四川巡撫陳士奇等殺死。
七月初四，張獻忠乘勝率師日夜兼程向川西南挺進，連克沿途州縣，於八月初九，攻克成都，執斬巡按御史劉之勃、巡撫龍文光、總兵劉佳允等，蜀王朱至澍投井自殺，其他官員當了俘虜。義軍進入成都號稱60萬大軍，很快控制了四川大部分地區的州、縣。在成都，張獻忠先號稱秦王，接着宣告建立大西國，改元大順。建立健全制度，後稱帝，以成都爲西京，八月十六日登基王位。
身亡
清代順治三年(1646年)，清軍由陝南入川，攻打大西軍，張獻忠於次年七月撤離成都，北上與清軍作戰，十一月，部隊到達西充縣與鹽亭縣交界處鳳凰山(今四川南溪縣北)坡時張獻忠中箭身亡，餘部繼續抗清，清軍屠四川，康熙24年移民湖廣填四川。
張獻忠死後，他的部將孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇、馮雙禮等率領農民軍向南，在重慶受到明軍曾英部的阻擊，農民軍擊斃守將曾英後，繼續向貴州方向轉移。後與南明聯合，共同抗擊清軍，轉戰在西南各省的廣大地區，堅持了近二十年，直到清朝的康熙初年。
評價
張獻忠明末農民戰爭，是中國封建社會後期農民起義軍與明清軍隊進行的一場戰爭，近200萬農民革命大軍在黃河南北、長江上下十幾個省的遼闊地區，與明清地主階級軍隊進行了艱苦卓絕的戰鬥。這次戰爭從明天啓七年(1627年)陝西王二起義開始，經過澠池之戰、洛陽之戰、襄陽之戰、成都之戰和山海關之戰，至清順治十五年(1658年)失敗，起義軍與明軍戰鬥17年，與清軍戰鬥14年，是中國歷史上歷次農民戰爭的最高發展和總結。
明末農民戰爭最典型的戰術是流動作戰，具有很大優越性，義軍時分時合，神出鬼沒，使明軍疲於奔命。明軍雖然在數量上佔優勢，但因督撫與武臣存在矛盾，軍政腐敗，軍隊沒有戰鬥力，且分兵作戰，在具體戰役中往往只有起義軍的幾分之一，常常失敗。起義軍軍紀嚴明，戰鬥力較強，與明軍形成鮮明對比。但是明末農民起義失敗的教訓同樣是非常深刻的。它同所有失敗的農民起義一樣，沒有遠大的戰略眼光，軍事首領滋長了腐化思想，政治上處理不當，軍隊紀律鬆弛，戰鬥力下降，在明清軍隊進攻下功敗垂成。但農民軍將士不怕犧牲，前仆後繼的革命精神，堅貞不屈的革命氣節，都激勵着後人。
從崇禎元年(1628年)，張獻忠同李自成延安起事，到張攻陷四川建立大西國政權，再到順治三年(1646年)兵敗亡於西充，以及後來其殘部在川東、貴州一帶盤桓，寇掠禍害。他們的軍隊到底殺了多少人?歷史上恐怕永遠無法準確統計，明史上稱有六十多萬。只看他們的鐵蹄橫掃四川前後四五十年，禍遍巴蜀。“舉兵不當，被患無窮”(董仲舒《春秋繁露》)，使物力豐饒的天府之國，變爲百里人煙俱滅，莽林叢生、狼奔豕突之地。戰亂使百姓棄田舍逃亡，在戰禍最烈的十來年間，稼穡不生，顆粒無收，造成人相食。因此川人死於饑饉、瘟疫者又倍於刀兵。這對當時的社會生產力帶來了毀滅性的破壞，造成歷史的大倒退。據有關專家考證，平定亂局後，直至順治十八年(1661年)，清代第一次戶籍清理，四川省僅有八萬人左右。而明末崇禎以前，蜀中人口是三百萬以上。以後一百來年中，康乾時從湖廣移民填四川，正緣此而來。
