在西班牙國王菲利普二世的命令下，這支艦隊打算橫掃不列顛羣島周圍的海域，並允許帕爾瑪公爵率領一支軍隊橫渡英吉利海峽入侵英格蘭。這一努力旨在征服英格蘭，結束英格蘭對荷蘭抵抗西班牙統治的支持，並扭轉英格蘭的新教改革。1588年5月28日，艦隊由麥地那塞多尼亞公爵指揮。幾個月前，資深指揮官德巴贊去世後，海軍新手塞多尼亞被派往艦隊。由於艦隊的規模，最後一艘船直到5月30日纔出港。
當無敵艦隊啓航時，英國艦隊聚集在普利茅斯等待西班牙人的消息。7月19日，在英吉利海峽的西面入口處，人們看到了西班牙艦隊在蜥蜴的前面。在出海時，英國艦隊跟隨西班牙艦隊，而在逆風處保留氣象計。沿着英吉利海峽，麥地那塞多尼亞讓無敵艦隊形成一個緊湊的、新月形的隊形，這樣兩艘船就可以互相防禦。在接下來的一個星期裏，這兩支艦隊在埃迪斯通和波特蘭附近打了兩場小規模的戰鬥。在這場戰鬥中，英國人探索了無敵艦隊的長處和短處，但未能打破它的陣型。
在懷特島附近，英國人對無敵艦隊發起了全面進攻，弗朗西斯·德雷克爵士率領着最大的攻擊艦隊。雖然英國人取得了初步的成功，但麥地那·塞多尼亞能夠加強艦隊中處於危險中的部分，而無敵艦隊也能夠保持隊形。雖然攻擊未能驅散無敵艦隊，但它阻止了麥地那塞多尼亞利用懷特島作爲錨地，並迫使西班牙人在沒有任何帕爾瑪準備就緒的消息下繼續沿英吉利海峽航行。7月27日，無敵艦隊停泊在加萊，並試圖與附近敦刻爾克的帕爾馬部隊取得聯繫。在7月28日的午夜，英國人點燃了八艘消防船，並讓他們順風前往無敵艦隊。
由於害怕消防船會點燃無敵艦隊的船隻，許多西班牙船長切斷了他們的錨索，然後分散開來。雖然只有一艘西班牙船被燒燬，但英國人已經實現了他們的目標，摧毀麥地那塞多尼亞的艦隊。在救火船攻擊後，麥地那塞多尼亞試圖在礫石海岸附近改造無敵艦隊，因爲西南風阻止了加萊的迴歸。隨着無敵艦隊的集結，麥地那塞多尼亞從帕爾瑪那裏得到消息，說他的部隊還需要6天才能到達海岸，以便穿越邊境到達英格蘭。8月8日，當西班牙人在礫石路上拋錨停泊時，英國人大批返回。
英國人駕駛體積更小、速度更快、機動性更強的船隻時，利用氣象計和遠程射擊技術打擊西班牙人。這種方法對英語有利，因爲西班牙人更喜歡的戰術是一邊進攻一邊進攻。西班牙人由於缺乏射擊訓練和正確的槍支彈藥而進一步受阻。在格里夫林的戰鬥中，有11艘西班牙船隻被擊沉或嚴重受損，而英國船隻基本上毫髮無損。8月9日，當他的艦隊遭到破壞，風向又轉向南方時，麥地那·塞多尼亞放棄了入侵計劃，爲西班牙指明瞭方向。他帶領無敵艦隊向北，打算繞着不列顛羣島轉一圈，然後穿過大西洋返回家鄉。
英國人在返回家園之前一直向北追趕無敵艦隊，直到福斯灣。當無敵艦隊到達愛爾蘭緯度時，遭遇了一場大颶風。在風浪的衝擊下，至少有24艘船隻被趕到愛爾蘭海岸，許多幸存者在那裏被伊麗莎白的軍隊殺害。這場被稱爲新教之風的風暴被認爲是上帝支持宗教改革的標誌，許多紀念章上都刻着他和風一起吹來的銘文，這些銘文四處散落。在接下來的幾周裏，麥地那塞多尼亞號上有67艘船隻誤入港口，許多船隻因船員飢餓而嚴重受損。
在戰役中，西班牙損失了大約50艘船和超過5000人，儘管大多數被擊沉的船隻是商船而不是西班牙海軍的船隻。英國人大約有50-100人死亡，400人受傷。長期以來，無敵艦隊被認爲是英格蘭最偉大的勝利之一，它的失敗暫時結束了入侵的威脅，並幫助英國宗教改革，並允許伊麗莎白繼續支持荷蘭人對抗西班牙人的鬥爭。英西戰爭一直持續到1603年，西班牙人總體上超過了英國人，但再也沒有試圖入侵英格蘭。
