公元前334年，亞歷山大22歲，開始了10年東征之路。他勢如破竹，兩年後佔領埃及。公元前331年，亞歷山大和大流士三世在高加米拉相遇，雙方爆發了慘烈的高拉米拉戰役，大流士三世戰敗，波斯主力被消耗殆盡。戰敗後的大流士三世迅速逃亡，但於公元前330年被部將暗殺，他的去世標誌着波斯帝國的滅亡。此後，亞歷山大又打算東征印度，由於將士們的反戰情緒高昂而無奈撤軍。亞歷山大的10年東征取得了巨大的成功，建立起橫跨歐亞非的亞歷山大帝國，定都巴比倫。天妒英才，公元前323年，亞歷山大傷病復發，醫治無效身亡。
由於亞歷山大生前沒有指定帝國的合法繼承人，他的突然離世引發了部將之間的混戰與奪權。亞歷山大的部將們經過 20 年的混戰，將帝國分割爲4個小王國：托勒密王國(佔領埃及)、塞琉古王國(佔領中亞、西亞)、安提柯王國(佔據馬其頓、希臘);色雷斯王國(領土很小，可以忽略)。其中，塞琉古王國佔據以敘利亞爲中心的大部分西亞、中亞領土，在諸王國中版圖最大，並繼承了亞歷山大帝國的絕大部分遺產。
塞琉古一世是托勒密身邊的一員海軍大將，托勒密佔據埃及後，他於公元前312年，率軍佔領了巴比倫，之後又相繼佔領了敘利亞、美索不達米亞、小亞細亞等地。公元前305年，塞琉古一世稱王，並將統治領土稱爲塞琉古王國，定都於奧倫特斯河上的安條克城。此後塞琉古一世又東征印度並取得了勝利，王國領土繼續擴張，總面積達350萬平方公里，涵蓋今天的巴克特里亞、帕提亞、敘利亞、印度北部等地區，總人口約3000萬。
爲了對廣闊的疆土進行有效的統治，塞琉古王國的國王們能夠吸收境內各民族的精英進入統治階級，但所有人必須聽命於國王。國王的權力巨大無窮，事無鉅細大臣都必須和國王商量，但最終由國王拍板決定。塞琉古王國將領土分爲72個州，設置總督管理行政、將軍管理軍政，互不統屬，財政大權收歸國王。雖說各民族都有機會爬到上層階級，但塞琉古國王們主要還是重用希臘——馬其頓人，特別是國王身邊的親信人員，是清一色的希臘——馬其頓人。之所以會這樣用人，一是因爲國王及王公貴族就來自馬其頓，“老鄉見老鄉，兩眼淚汪汪”;二是因爲希臘——馬其頓人極其排外，有狹隘的民族自優心理。
爲了使統治合法化，塞琉古國王們利用東方民族的宗教熱情，給自身的王權披上宗教的外衣，使王權神聖化，製作“君權神授”的虛假現象。雖然這招非常古老，但並不過時，且屢試不爽。
塞琉古的國王們繼承亞歷山大大帝的政策算是比較徹底的，比如營建城市。塞琉古王國在敘利亞和小亞細亞建城非常多，據統計超過34座，最遠建到了今天的阿富汗地區。新建城市有很強的希臘風格，城中有戲劇場、商業市場、柱廊、體育館、圖書館、祭壇等，佈局呈柵欄形狀。劇場、體育館是希臘文明的標誌，是希臘人陶冶情操、鍛鍊身體、培養才華的最佳場合。
建城有3個目的，一是作爲軍事重鎮安置老兵，二是鼓勵希臘移民來此生活工作，三是爲了加強統治，此條也是最重要的目的。塞琉古王國繼承亞歷山大帝國的領土最多，統治範圍非常廣闊，境內大部分人都是少數民族，希臘——馬其頓人只佔很小一部分。國王們只有在交通要塞建立軍事據點來加強統治，這些據點便逐漸發展成爲後來的城市。此外，城市既然是希臘——馬其頓人主要生存的地方，而他們又很有才華，故能夠爲王國創造很大的經濟效益。因此，城市成爲王國的重要稅收來源。此外，城市也是傳播希臘文化、同化其他民族的橋頭堡，文化一旦統一了，統治起來會順手很多。
槍桿子裏面出政權，任何朝代、王國要想統治基礎牢固，必須掌握最精銳的軍隊，塞琉古王國也不例外。首先，國王們號召建城，最初目的就是當作軍事據點、加強統治。其次，建功立業是樹立威信的最有效的手段，塞琉古國王們深諳此理。爲了在軍隊中樹立威望，塞琉古的所有國王畢生大部分時間都在打仗，除了安條克二世和安條克四世死於宮廷之外，其他國王都死於打仗或去打仗的路上。
塞琉古王國的軍隊中有多個軍種，包括特種兵、騎兵、弓箭兵、工程兵、後勤部隊等。特種兵一般都由貴族的子女擔任，主要任務是出征時保護國王的安全，該類兵種最容易受到國王重用、獲得晉升。騎兵在王國後期戰爭中已經不是主力，但由於是馬其頓的傳統部隊，所以還是受到重視的，一般也由貴族擔任。弓箭兵是最危險且吃力不討好的兵種，主要任務是作戰順風時負責收割，作戰逆風時負責掩護部隊撤退。工程兵主要負責修路修橋、偵查敵情。至於後勤兵，任務就是燒燒菜、傳送軍情、救治傷員等等。
塞琉古王國的統治者屬於外來民族，他們爲了消除東方本土人民的反抗情緒，極力扶植當地的祭司集團，有點像托勒密王國的做法。東方各民族有很深的宗教信仰，所以祭司集團在本土有很大的話語權。塞琉古國王們分給祭司集團大量的土地，只要求繳納少量的土地稅甚至不要求交稅，因此，國內形成了強大的神廟經濟。作爲回報，國王們得到了祭司集團的巨大支持，統治得到強化。另外，塞琉古的重要支持者還有希臘——馬其頓人，國王們也分給這些支持者大量土地，只需繳納很少的稅收。
塞琉古王國處於東西方的交界處，是商業交流的中轉站，也是必經之地，這就使王國成爲巨大的商業集散地。統治階級很有商業頭腦，他們利用得天獨厚的地理位置，做商業中轉貿易，將東方的波斯、印度與西方的埃及、希臘、羅馬連接起來，組建成一條最繁華、最順暢、最漫長的貿易商路。況且，塞琉古王國已經懂得利用貨幣促進商業，他們吸收希臘和波斯的鑄幣，改進製成適合本國的鑄幣，俗稱亞歷山大錢幣(因其正面有亞歷山大頭像)，包括金幣、銀幣、銅幣三種，最常用的是銀幣。
商業的繁華給塞琉古王國帶來巨大的經濟效益，且是重要的稅收方式，另一項重要的稅收來自土地稅。儘管當時塞琉古王國的商業非常發達，但主要產業還是農業。王國還有其他稅收，包括人頭稅、遺產稅、貢金等，這些都不佔主要地位，算是國王的零花錢。塞琉古王國把大部分稅收都花在建設軍隊上，因爲國王們都很好戰。
文化是一個國家的軟實力，文化出現斷層，民族記憶就會喪失。爲了統一文化、便於統治，塞琉古統治者們極力在國內推廣先進的希臘文化，最突出的是推廣希臘語和希臘文字。所有商貿往來、公文傳遞、合同證明等都必須使用希臘文字，與此同時，希臘語被確定爲官方語言，不學希臘語甚至被認爲是犯罪。這樣一來，文化統一了，王國統治確實廉價多了，也高效多了。
塞琉古王朝從安條克一世開始，不停地爆發對外戰爭和內戰，戰爭嚴重削弱了國力，內地省份相繼獨立。在安條克二世(公元前261年-前247年)統治時期，巴克特里亞和帕提亞相繼獨立。在安條克三世(公元前241年-前187年)統治時期，腓尼基和敘利亞相繼獨立，但安條克三世卻收復了已獨立的巴克特里亞和帕提亞。原本安條克三世有望成爲塞琉古唯一的“大帝”，但是他時運不濟，生活在羅馬日益強大的時代。羅馬在打敗迦太基和馬其頓之後，開始向東地中海地區擴張，安條克三世先後在公元前191年的溫泉關戰役和公元前190年的馬格尼西亞戰役中敗給羅馬，塞琉古王朝實力嚴重受損，國土日漸縮小，從此一蹶不振。
在安條克四世(公元前215年-前164年)統治時期，塞琉古王國在巴勒斯坦猶太人地區強制推行希臘化，下令在耶路撒冷聖殿之上建立宙斯神像，這褻瀆了猶太人的宗教信仰，傷害了猶太人的民族感情，引發猶太人的激烈反抗，並由此爆發了“馬卡比戰爭”。猶太人在戰爭中取得勝利，宣佈獨立，並於公元前143年建立哈斯蒙尼王朝。塞琉古的國力進一步受到削弱，轄區內的很多地區爆發起義，外部又面臨強敵羅馬的威脅。最終在公元前63年，羅馬大將龐培攻克首都安條克城，塞琉古王國滅亡，合併爲羅馬的一個行省。
