1935年，17歲的伯恩斯坦從波士頓拉丁學校畢業，進入哈佛大學音樂系就讀，併爲校刊的音樂專欄寫稿。1939年，他以榮譽學生的身份畢業後，來到紐約，試圖在大都會一展才華。起初他爲一些夜總會和舞蹈伴奏，但很快結識了一些音樂界的名流，其中包括著名作曲家阿朗·柯普蘭(Aaron Copland)。柯普蘭成爲伯恩斯坦的導師和情人，而伯恩斯坦後來也成爲柯普蘭的交響作品的權威詮釋人。
在同一年，他進入費城的科特斯音樂學院學習指揮，師承當時匹茲堡交響樂團的指揮福利茨·萊納(Fritz Reiner)。1940年夏，他應邀加入伯克郡音樂中心，跟隨賽格·庫塞維茨基(Sergei Koussevitsky)學習指揮。
在這段時期，伯恩斯坦曾經與一名音樂系的學生相愛同居，但那位學生後來選擇了結婚生子的道路，這使伯恩斯坦悲痛異常。雖然他一生中都在尋找與他有着共同語言的藝術知己，但往往在肉慾的追求中不可自拔。正如他自己所說：“如果象托斯卡尼尼一樣，只是重複演奏那麼五十首作品，那麼我會煩悶至死。”他在情愛方面的態度也是如此。庫塞維茨基聽說了伯恩斯坦的一些傳聞，戲稱他爲“萊奴莎”。他曾經對伯恩斯坦說：“我的老朋友柴可夫斯基是個同性戀者，我的朋友科普蘭是個同性戀者。萊努莎，我聽說你也是。”然而，伯恩斯坦明白這位恩師並不希望他承認這一點，於是就矢口否認。兩年後，庫塞維茨基任命伯恩斯坦爲紐約愛樂樂團的助理指揮。
1943年，著名指揮布魯諾·沃爾特(Bruno Walter)因病不能指揮紐約愛樂樂團，由伯恩斯坦臨時頂替。這場演出受到了評論界的一致讚譽，《紐約時報》在頭版報導了音樂會的成功，各大樂團的邀請函也隨之而來，伯恩斯坦開始在美國樂壇嶄露頭角。也在此時，來自智利的女演員費麗西亞·蒙提萊格勒(Felicia Montealegre)瘋狂地對伯恩斯坦發起了愛的進攻，而伯恩斯坦對此卻是顧慮重重，不止一次說自己不可能成爲好丈夫。他深深地爲同性所吸引，但又希望通過婚姻使自己顯得有頭有面。電影明星一般的英俊外表和卓越的藝術才能使許多瀟灑男士傾心於他，每次音樂會後總有一大羣年輕男子尾隨其後。即使與費利西亞結婚後，伯恩斯坦的情場風流也未有過絲毫收斂。柯普蘭有一次戲問道：“你知道那一百名樂手都知道你究竟是個什麼樣的人，我奇怪你如何能夠坦然地走上指揮台?”
與此同時，伯恩斯坦相繼創作了音樂劇《在鎮上》(On the Town)、《塔希提的麻煩》(Trouble in Tahiti)、《奇妙城鎮》(Wonderful Town)、《康迪德》(Candide)。1954年，他以人類歷史最早的同性愛情篇章──柏拉圖的《會飲篇》爲題材，創作了《爲小提琴、絃樂和打擊樂所作的小夜曲》，由著名小提琴家艾薩克·斯特恩(Issac Stern)擔任首演的獨奏。
1957年，他與舞蹈家傑羅姆·羅賓斯(Jerome Robbins)合作，將莎士比亞的《羅密歐與朱麗葉》改編成音樂劇《西區故事》，講述了暴力和衝突如何拆散來自一對不同社區的青年男女。活潑而抒情的音樂，加上奔放的舞蹈涉及，使《西區故事》成爲百老匯的經典節目，不僅世界上每天至少有一家劇院上演該劇，而且《瑪麗亞》(Maria)和《今宵》(Tonight)等唱段成爲橫跨古典和流行音樂領域的經典愛情歌曲。
1951年至1956年之間，伯恩斯坦擔任了布蘭德斯大學的音樂教授，講授作曲。與此同時，他藉助電視的普及，以音樂教育家的身份舉辦了系列電視講座《爲年輕人的古典音樂》，該節目獲得電視艾美獎，併成爲古典音樂教育的經典教材。
雖然柯普蘭在私下曾對朋友說，伯恩斯坦之所以結婚，無非是爲了想擁有一個象費麗西亞那樣的“花瓶夫人”，但費麗西亞對伯恩斯坦的確一往情深，併爲他放棄了自己的演藝事業，在家相夫教子。兒女成羣給伯恩斯坦帶來了無限歡樂，而他也盡一切努力成爲稱職的父親。費麗西亞是名民權活動家，伯恩斯坦也跟隨她參加了美國的民權運動。他們不僅在自己的寓所爲黑人激進民權團體“黑豹”(Black Panther)舉辦招待會，而且去獄中看望那些被關押黑人領袖。美國中央情報局因此將他列入了黑名單，直到他去世後才停止跟蹤。
1958年，年屆四十的伯恩斯坦成爲紐約愛樂樂團有史以來第一位土生土長的音樂總監。他指揮紐約愛樂樂團演奏的許多作品成爲哥倫比亞唱片公司的王牌錄音。與此同時，伯恩斯坦還相繼擔任過西歐和以色列許多著名樂團的客座指揮。獲得了芬蘭、法國、意大利、奧地利和瑞典等國頒發的文化獎章。1981年，他成爲美國藝術與文學學院的院士，並於兩年後成爲維也納愛樂樂團的榮譽成員，還於1987年獲得倫敦愛樂協會的金質獎章。在他去世前兩年，他成爲以色列愛樂樂團的榮譽指揮。
1976年，看到兒女長大成人時，伯恩斯坦決定與費麗西亞分居。這一年12月，他指揮紐約愛樂樂團演出蕭斯塔科維奇的第十四交響曲。蕭斯塔科維奇是在死亡的陰影中完成這首作品的，這使伯恩斯坦感覺到自己的生命也面臨着同樣的威脅。他在音樂會開始時，花了十五分鐘談論了自己的感觸：
“在研讀這首作品時，我領會到：當死亡降臨時，藝術家必須拋開一切原先束縛着他的羈絆，在完全的自由中從事創作。我認爲自己也應該如此。從今日起，我要完全按照自己的意願生活。”
那時伯恩斯坦已經與一位名叫湯姆·考斯蘭(Tom Cothram)的男士維持了25年的戀情，他稱考斯蘭爲“我所有藝術創造的靈感來源”。1976年，爲慶祝美國建國兩百週年，伯恩斯坦率領紐約愛樂樂團在全美和歐洲舉行了爲期六週的巡迴演出，考斯蘭作爲他的旅行祕書隨行。兩人一同周遊巴黎時，宛若王爾德與戀人博西再世。考斯蘭對於伯恩斯坦創作聲樂套曲《歌之節》(Songfest)影響甚大，該作品就是以美國同性戀詩人瓦爾特·惠特曼的詩歌爲唱詞。兩人還嘗試過共同生活，但由於作息規律不同而作罷，隨即友好地分了手。在此之後，伯恩斯坦結識了黑人空中先生克里斯·巴涅斯(Chris Barnes)，開始了又一場熱戀，並資助巴涅斯完成了法律學業。
1977年，費麗西亞被診斷患了肺癌，伯恩斯坦回到她的身邊。兩年後，費麗西亞告別人世，伯恩斯坦悲痛萬分，他錄製了莫扎特的《安魂曲》，並以妻子作爲唱片的封面，以表紀念。
八十年代中期，艾滋病的猖獗成爲嚴重的社會問題，伯恩斯坦積極投入艾滋病預防的宣傳中，以表“遲到的道歉”。他以自己的顯赫聲望召集了全球最著名的古典音樂家，舉辦多場義演，爲艾滋病組織籌款。1989年，他拒絕接收布什政府授予的國家獎章，以抗議國家藝術基金以查禁色情爲名取締有關艾滋病預防的公開展覽。
1989年，在伯林牆倒塌後不久，伯恩斯坦在伯蘭登堡演出了貝多芬的第九交響曲，並將最後一個樂章的《歡樂頌》改成《自由頌》，以慶祝德國的統一。他原定在該年率領紐約愛樂樂團來中國舉辦亞洲音樂節，但由於中美關係惡化而未能成行，他爲此深感遺憾。1990年，伯恩斯坦在紐約去世。
伯恩斯坦是個傑出的鋼琴家、作曲家、音樂教育家和指揮家。他曾戲笑說自己是個“富裕的指揮家和貧窮的作曲家”，因此他在指揮方面的成就無疑是各方面中最出色的。他傾向於在指揮中自由地融入個人的理解，彷彿自己曾經參與了作曲。在許多音樂家依靠錄音器械來呈現理想演奏效果的同時，伯恩斯坦卻偏好現場錄音，雖然瑕疵時而可見，但這種即興演奏也帶來了較強的真實感，而觀衆在場也使他迸發出龐大的激情。聆聽他指揮的交響作品，我們能夠感覺到他在關注細節的同時，並不死扣樂譜，而是著意讓作品的深邃內涵儘可能地外溢，表現出一種極度哀婉的美感。他爲德意志唱片公司灌錄的馬勒交響曲全集恰到好處地體現了這種風格。當他把這種不合常規的演繹用於勃拉姆斯的交響曲時，拉長的絃樂會讓馬勒迷感到一陣驚喜。然而，當他將同樣的風格用於柴可夫斯基的第五和第六交響曲時，這種“盡訴心中情”的超長演奏所造成一種處心積慮的舉步維艱的效果，卻給人一種欲說還休的壓抑感。伯恩斯坦深知自己的演繹風格不可能取悅每一位評論家或聽衆，也有些人士認爲他過於煽情，猶如一位同性戀易裝者的誇張表演。他只是一笑打過：“你就把它當作是藝術家的一種隨心所欲吧。”然而，這種隨心所欲所附帶的歡樂與苦痛卻是顯而易見的。
