衛子夫出身卑賤，早年爲爲平陽公主家的歌女。建元二年，漢武帝劉徹去霸上祭祖。回宮路上一時興起，前往姐姐平陽公主府上玩樂。平陽公主爲討這個皇帝弟弟歡心，便找來一幫府中歌女服侍。不過都不對武帝胃口，直到吃飯時，衛子夫出場獻藝，一曲天籟之音，打動了武帝心房。加上衛子夫美豔動人，武帝一時心神盪漾，當即召其入房侍寢。一番雲雨之後，武帝十分滿意，便將其帶回宮。
衛子夫一朝承恩，本以爲從此一飛沖天。孰料漢武帝本就是個多情種子，將她帶回宮後，隨即拋之腦後。接下來一年多，衛子夫連武帝面兒都沒見着。
衛子夫對此極爲失望，甚至一度想請漢武帝放其出宮。不過機遇再次垂青了她。漢武帝此時想建功立業，恰巧衛子夫的弟弟衛青武勇過人，深受漢武帝信任，有意重用。爲了擡高衛青政治地位，漢武帝又想起了衛子夫，對她多加寵信，並擢升爲夫人。
沒多久，漢武帝便廢了皇后陳阿嬌，立衛子夫爲後。
其後的十多年裏，衛青出任大將軍，負責對匈奴戰事，多次建功，而衛家也由此深受武帝倚重。雖然漢武帝本身風流，並不特別鍾愛衛子夫。但因着她孃家之力，加上衛子夫本身也謹慎處世，所以一直對她保持尊敬。而衛子夫肚子也爭氣，沒過多久，就爲武帝生了個皇子——這便是後來的太子劉據。這也鞏固了她的後位。
但隨着衛家勢力越來越大，漢武帝逐漸心生忌憚，有意削衛市勢力。雖然衛青忠心耿耿，但終究還是受到猜忌，在驚懼中死去。
衛青死後，漢武帝的疑慮稍減，但是衛子夫也沒了外援，隨着年齡的衰老，逐漸喪失了武帝的寵信，成爲一個孤獨的皇后。
本來，這樣也不錯。但隨着武帝年紀的增大，疑心病越來越重。衛氏雖然失了衛青這個主心骨，但仍勢力遍佈朝堂，這讓漢武帝越來越不能容忍。後來在小人的挑唆下，武帝末年著名的巫蠱之禍爆發。
當時，寵臣江充因跟太子劉據不合，怕武帝死後劉據不放過自己，索性先下手爲強，妄言武帝生病是因爲有人行巫蠱詛咒所致。武帝盛怒之下，當即命江充爲使者調查。江充藉機陷害太子，和宦官蘇文聯手，在東宮“挖”出桐木人，作爲劉據詛咒老爹的證據。
武帝此時年老昏聵，不復盛年英明。不加甄別，便生廢太子之意。劉據想到甘泉宮向武帝分辨，卻被江充所阻，一時情急之下，索性橫下一條心，私自斬殺江充。而在此過程中，衛子夫也動用皇后權力，幫助兒子調兵。
太子與皇后未經皇帝同意私自在京城調兵斬殺大臣，武帝得知大怒，再加上小人構陷，認定衛子夫和劉據謀反，遂派左丞相劉屈氂發兵討逆。
隨着武帝明發詔諭，京城羽林軍紛紛跟太子劃清界限。很快太子便兵敗逃亡。武帝惱怒衛子夫幫劉據調兵，派人收其印綬，衛子夫不堪其辱，服毒自盡。一帶傳奇皇后，落得個淒涼下場。而劉據也很快被殺。
二十年後，曾孫漢宣帝繼位，爲衛子夫平反，追贈諡號爲思後。衛子夫由此成爲中國史上第一位有獨立諡號的皇后。不過漢宣帝終究沒有讓衛子夫與漢武帝合葬，而是將其葬在長安城南的桐柏亭。
