1926年—1937年
1926年，北伐戰爭開始，在國民革命軍第四軍十二師張發奎部下任三十六團中校參謀長。在汀泗橋戰役中，與團長黃琪翔領兵猛攻軍閥吳佩孚部主力扼守的汀泗橋而立功。1927年春升爲第4軍12師三十四團團長。9月升國民革命軍第十二師副師長兼三十團團長。11月任第4軍12師師長。1929年春隨蔣介石參加蔣桂戰爭。9月隨張發奎通電反蔣。1930年5月參加反蔣中原大戰。
“九·一八”事變後，第四師擴編爲第四軍，他升任第四軍軍長。其後，受蔣介石之命，參加第四次及第五次對江西蘇區的“圍剿”。1933年春任中路軍第2縱隊指揮官，參加圍剿中央革命根據地。後曾任北路軍第7縱隊指揮官、北路軍第6路軍副總指揮，率部追剿紅軍。1935年紅軍三渡赤水回師遵義，他因未發兵救援而遭蔣介石嚴詞訓斥。
1935年4月晉升國民革命軍陸軍中將，1937年夏任廬山軍官訓練團第1大隊大隊長，9月任第18軍團軍團長。
1937年10月任國民革命軍第十九集團軍副總司令兼第4軍軍長。
“八·一三”上海抗戰爆發，他奉命率第四軍抵上海嘉定、羅店一帶前線，在大場與日軍激戰三晝夜，殲敵數千，戰果顯著。其部隊因此獲得“鐵軍”稱號。上海市民推選郭沫若、謝冰瑩等文化界知名人士率領慰問團至戰地慰問。不久，他升任第九集團軍總司令。
萬家嶺戰役又稱德安戰役，1938年於武漢會戰序列中，在萬家嶺一帶國民革命軍重創日軍第106師團。
中國方面爲第九戰區代司令長官薛嶽指揮的第一集團軍、第九集團軍、第10集團軍、第4軍歐震、第66軍葉肇、第74軍俞濟時，第一八七師，第九十一師，第一四二師，第六十師、第十九師，新編第十三師，預備第六師，第一三九師的一個旅，新編第十五師的一個旅，共十萬餘人。前敵總指揮爲國民革命軍第九集團軍總司令吳奇偉。
吳奇偉的國民革命軍第九集團軍，下轄第六十四軍、第七十軍、第二十五軍、第四軍、第八軍和第六十六軍等部，駐紮江西，參加武漢會戰，是萬家嶺大捷的主力參戰部隊。該戰全殲日軍四個聯隊。
日軍第106師團奉岡村寧次命令，意圖從萬家嶺一帶穿插突破國軍陣線，被吳奇偉軍部偵察隊發現，指揮第4軍歐震、第66軍葉肇、第74軍俞濟時等部從側後迂迴，將其包圍。岡村寧次後命令第27師團一旅團部增援接應第106師團，，然而在萬家嶺西面白水街地區被第20集團軍兼第32軍長商震等部阻擊潰退。
10月7日，中國軍隊發起總攻，激戰三晝夜,多次擊敗日軍反撲。日軍由於迷途失聯、孤立無援、補給斷絕，戰至10日，被殲滅4個旅團，擊潰一個旅團。雖有擄獲旅團旗，但是師團旗未尋見，未免遺憾。
10月10日由於遭到孤立及缺乏補給，日軍第106師團(由於有部分兵力駐守九江，實際參戰人數約1萬3千人)以及前來援救的第101師團、第27師團，在武漢會戰中投入的青木、池田、木島、津田，四個聯隊，在包圍圈全隊消滅。106師團最後僅僅約略1500殘部兵力突圍逃出，中國方面史稱萬家嶺大捷。
國民革命軍成功圍繳殲滅第106師團主力大部，僅有約略1500人逃逸。此次戰役是抗日以來第一次(接近)全殲整個日本師團。
萬家嶺戰役的前敵總指揮爲國民革命軍第九集團軍總司令吳奇偉。和薛嶽一樣，吳奇偉也是身先士卒，親臨第一線指揮。有次他正與第四軍軍長歐震通電話，敵機俯衝掃射，吳奇偉毫不理會，直至敵機把他的電話機打碎。戰鬥主力是蔣介石的嫡系第74軍，萬家嶺戰役打響之前，蔣介石致電薛嶽，要他把傷亡慘重的74軍調到長沙休整。薛嶽回電：“調不下來。”蔣二次來電：“第74軍在岷山傷亡甚大，應予調下整補。”薛回電：“贛北各軍作戰時間都比74軍長，傷亡都比74軍大，各軍都未調下整補，對74軍也請緩予調下整補。”好一副“將在外，君命有所不受”的架勢，事實證明他是對的。
葉挺將軍曾評價萬家嶺戰役爲：“萬家嶺大捷，挽洪都於垂危，作江漢之保障，並與平型關、臺兒莊鼎足而三，盛名當垂不朽。”
1938年7月下旬，全國戰局劇變，九江告急。他奉命率第九集團軍馳援。但趕到沙河鎮時，日軍已攻佔九江，並利用長江、鄱陽湖增派軍艦，以空軍配合，大舉南下。他即指揮部隊由沙河向東伸展，主動反攻，經四晝夜苦鬥，遏住日軍攻勢，並使日軍傷亡2萬餘，使志潯線(南昌至九江)各軍(武漢警備司令、第十九集團軍總司令羅卓英等部的部隊)得以堅持抗戰5個月之久。此戰役一時轟動全國，被譽爲臺兒莊會戰後的最大勝利。
1938年秋，廣州淪陷，新任第四戰區(廣東)司令長官的張發奎，將其部隊從南潯線調回廣東，他任第四戰區副司令長官兼第九集團軍總司令，後又改任副司令長官兼粵、閩、贛三省邊區總司令和三省邊區綏靖主任，駐廣東興寧縣，負責指揮潮汕前線的對日抗戰及三省邊區綏靖任務。
1939年秋調往第六戰區(湖北)任副司令長官兼長江上游江防軍總司令，駐鄂西秭歸縣三鬥坪。陳誠棄守宜昌後，他指揮所部在湘北的安鄉、澧縣經鄂西一帶屢挫日軍。吳任江防軍總司令期間，極體恤民苦，愛護抗日進步青年，重用地方人才，並堅決就地槍斃了秭歸縣警察所所長、商會會長等8名準備投靠日寇的漢奸，深得軍心和民心 。
1940年轉往廣西駐防柳州。1940年1月任第4戰區副司令長官。7月調任第6戰區副司令長官兼長江上游江防軍總司令。
1941年日寇攻陷川鄂咽喉宜昌之後，大有溯江而上，窺湘鄂要道三鬥坪之勢。中央統帥都有見於此，乃將原江防司令部擴大爲長江上游江防總司令部，將原江防司令郭懺調離，由六戰區長官陳誠推舉急調任第四戰區副司令長官兼第九集團軍總司令的吳奇偉將軍任第六戰區副司令長官兼長江上游江防軍總司令。指揮鄂西會戰克復了宜昌，取得了鄂西大捷。
1945年5月當選國民黨中央監察委員會委員，6月任湖南省政府主席兼湖南省軍管區司令。
1946年4月任武漢行營副主任，7月調任徐州綏靖公署副主任。
1947年4月辭職回廣州閒居。
1948年8月任華北剿總司令部副總司令。
1949年2月任廣東綏靖公署副主任。
1949年5月，吳奇偉與李潔之、曾天節等人蔘與和策劃了粵東起義，通電與蔣政權決裂，宣佈投奔中共。毛澤東、朱德覆電，對吳等的投奔表示“極其欣慰”與“歡迎”。
新中國成立後，吳奇偉歷任全國政協委員、廣東省人民政府委員、廣東省政協委員。1953年7月11日，在北京病逝，享年62歲。遺體安葬在八寶山革命公墓。
