始皇三十七年(公元前210年)，被稱爲“千古一帝”的秦始皇死於他第五次東巡途中。或許秦始皇註定是一名歷史上的爭議頗多的人物，他的死如他的身世以及此雄才大略，同樣引起了後人的爭議。目前史學界有兩種截然不同的觀點，一說死於疾病，一說死於非命。
持第一種觀點的人認爲，關於秦始皇之死，《史記》記述很多，分別見於《秦始皇本紀》、《李斯列傳》、《蒙恬列傳》等處，死因已明，無可置疑。公元前218年，秦始皇東巡時遭人行刺，身後的一輛副車被刺客用重錘砸得粉碎。隨後，又發現了刻有“始皇帝死而地分”的隕石和出言“今年祖龍死”的“仙人”。秦始皇很迷信，這些現象使他感到恐懼不安。爲了消災避難，尋找長生不老藥，秦始皇聽從了一名相卜者的建議，準備第五次巡遊。然而由於一路勞頓，秦始皇到平原津(今山東平原附近)就病倒了。趙高奉命寫遺書，給受命監軍河套的秦始皇長子扶蘇：“與喪命咸陽而葬。”信還未發出，秦始皇就死在沙丘行宮(今河北廣宗附近)。
據《史記》記載，秦始皇自幼有疾，所以體質較弱。他爲人又剛愎自用，事無鉅細都要親自裁決;每日批閱文書一百二十斤，工作極度勞累;加以巡遊中七月高溫，以上諸因素併發，促使他在途中病發身亡。至於他死於何病，有人認爲他死於癲癇。癲癇發作一般分四個時期：起初頭暈、胃部不適，繼爾突然意識喪失，隔肌痙攣，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暫停，然後全身肌肉抽動、口吐白沫，最後數十分鐘才能清醒。
郭沫若根據《史記·秦始皇本紀》記載“秦王爲人蜂準，長目，鷙鳥膺，豺聲，少恩而虎狼心……”推測秦始皇幼時患有軟骨症，時常患着支氣管炎，所以他長大後胸部和鷙鳥一樣，聲音似豺狼，後來由於政務繁重，引發腦膜炎和癲癇等病症。後來秦始皇渡黃河，癲癰病發作，後腦殼撞在青銅冰鑑上，加重了腦膜炎的病情，人處於昏迷狀態;當車趕到沙丘後第二天，趙高、李斯發覺秦始皇已死去多時。
持第二種觀點的人從幾篇有關秦始皇死亡情況的史書推敲，發現了可疑之處。趙高是一名宦官。他的父母都是秦國的罪人，他的父親受秦宮刑，母親是一名官奴婢。趙母在秦宮中生下趙高兄弟幾人，都是生而爲奴。後來秦始皇聽說趙高身強力壯，懂點“獄法”，提拔他爲中車府令。
趙高在秦始皇病重和死後的種種表現，使人不得不懷疑秦始皇的死與趙高有關。這次出遊隨從人員主要有趙高、李斯、胡亥等人，上卿蒙毅也在隨行之列。蒙毅是蒙恬的親弟弟，扶蘇的親信，可是當秦始皇在途中病重時，蒙毅被遣返回邊關。從突然的人事變動來看，這似乎是趙高等人的計謀。
因爲蒙恬領兵30萬隨公子扶蘇駐防上郡，從秦始皇的身邊遣走蒙毅，也就是去掉了扶蘇的耳目;加之趙高曾被蒙毅治罪而判死刑，後後因秦始皇赦免，趙高才恢復官爵，趙高從此對蒙毅恨之入骨，發誓要滅掉蒙氏一族。趙高在秦始皇遣病重時遣走蒙毅，也爲自己後來計謀的實施清掉了一塊絆腳石。
秦始皇死後，趙高採取了說服胡亥威脅李斯的手法，三人經過一番密謀，假造秦始皇發佈詔書，由胡亥繼承皇位。同時，還以秦始皇的名義指責扶蘇爲子不孝、蒙恬爲臣不忠，讓他們自殺，不得違抗。在得到扶蘇自殺的確切消息後，胡亥、趙高、李斯這才命令車隊日夜兼程，迅速返回咸陽。
爲了繼續欺騙臣民，車隊不敢捷徑回咸陽，而是擺出繼續出巡的架勢，繞道回咸陽。由於暑天高溫，秦始皇的屍體已經腐爛發臭。
爲遮人耳目，胡亥一行命人買了許多魚裝在車上，迷惑大家。到了咸陽後，胡亥繼位，是爲秦二世，趙高任郎中令，李斯依舊做丞相，但是朝廷的大權實際上落到了趙高手中。趙高陰謀得逞以後，開始對身邊的人下毒手。他佈下陷阱，把李斯逐步逼上死路，李斯發覺趙高陰謀後，就上書告發趙高。
秦二世胡亥不僅偏袒趙高，並且將李斯治罪，最後將李斯腰斬於咸陽。趙高升任丞相，由於他是宦者，可以出入宮禁，特稱“中丞相”。
趙高的最終目的是要做皇帝，而他不能支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，對他來說是天賜良機，只有在秦始皇死後，他才能假傳遺詔，一步一步實施他的計謀。秦始皇是病死還是被害，目前尚無定論，如果是被害，趙高又是如何使秦始皇致死的?
