作爲一代開國皇帝，他雖然在歷史上的威名遠不如秦皇宋祖，人氣甚至蓋不過宋高宗。究其原因，除了他“恭儉之司馬睿德雖充，雄武之量不足”，一生無所作爲之外，還在於他死得太早，死得太窩囊。在非正常死亡的開國皇帝中，能被臣子活活氣死的，恐怕也只有東晉的司馬睿了。
司馬睿，公元276年(咸寧二年)生於洛陽，祖父琅琊王司馬伷是司馬懿的庶子，魏帝曹芳正始年間，始受封爲南安亭侯。
曹魏時期，有一本流傳很廣的讖書叫《玄石圖》，上面記有“牛繼馬後”的預言，司馬懿又請星象家管輅占卜子孫運勢，管輅占卜的結果與《玄石圖》不差毫釐。司馬懿不解何意。後來他位居太傅之職，權傾天下。他手下有個將領叫牛金的，爲他出生入死，立下殊勳。司馬懿忽有所觸，想起“牛繼馬後”的預言，心裏十分忌諱，怕牛金將來會對子孫不利，就派人請他赴宴，酒中下毒，牛金爲人坦蕩，沒有提防之心，“飲之即斃”，就這樣稀裏糊塗地送了命。
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司馬懿自此以爲，牛金已死，子孫便可高枕無憂坐享福貴了，殊不知世事難以預料。司馬懿的孫子司馬覲襲封琅琊王后，其妻夏侯氏被封爲妃子。夏侯氏人很風流，沒多久就與王府也叫牛金的一個小吏勾搭成奸，後生下了司馬睿。此即史書所言，司馬睿並非皇族血脈，而是琅琊王府小吏牛金的兒子。只是因爲有“牛繼馬後”的傳言，導致了戰將牛金被冤殺。後人遂戲謔地稱司馬睿爲牛睿，比如明朝思想家李贄，就直稱東晉爲“南朝晉牛氏”，而不稱司馬氏。
“牛繼馬後”，即是指司馬睿爲牛氏之子，牛姓代司馬氏繼承帝位。歷史文獻有多記載，除了《晉書》和《魏書》，《鶴林玉露》《容齋隨筆》《賓退錄》等書也有相關描述。
司馬睿能當上皇帝，主要在於王導、王敦等人的包裝和謀劃。司馬睿初到建鄴時，由於缺乏威望，吳人沒把他當鹹菜。過了一個多月，仍沒有人來拜訪，這讓他感到很尷尬和失望，索性“以酒廢事”。在王導的勸諫下，司馬睿才從醉生夢死中清醒過來。爲了提升司馬睿的人氣指數，王導和堂兄王敦利用三月三民間集會之機，與其他社會名流畢恭畢敬地騎馬跟在司馬睿的身後，以反襯司馬睿的崇高地位。江東世家大族的頭面人物紀瞻、頗榮等人看到這種陣勢後，無不對司馬睿望風歸服。鑑於王導王敦兄弟的鼎立支持，司馬睿不僅給他們高官厚祿，還要和他們一起面南背北治理國家，“王與馬，共天下”的說法即源於此。
王導被疏遠後，尚能保持平常心，但王敦卻不那麼痛快。在他看來，司馬睿能當上皇帝，東晉能夠偏安江南，王氏兄弟功勞繫於一半。大興三年(320)，王敦上疏，爲王導“頃見疏外”發表不滿，並請司馬睿回憶當年所說的“吾與卿及茂弘(王導)當管鮑之交”，言外之意就是指責司馬睿言而無信，過河拆橋。這道奏疏到了朝廷，被王導退了回去，而王敦卻再次派人送交司馬睿。司馬睿看到這份奏疏什麼心情，史籍中沒有記載;但一個臣子公開說自己的不是，司馬睿心裏的那份鬱悶和窩火是免不了的，於是“帝愈忌憚之”。不久，司馬睿便“以劉隗爲鎮北將軍，戴若思爲徵西將軍，悉發揚州奴爲兵，外以討胡，實御敦也”。
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王敦是個聰明人，不難看出司馬睿此舉的別有用心。然而，北伐名將祖逖等人的存在，讓王敦自知不是對手，所以一直沒敢動手。大興四年(321)九月，祖逖病逝，王敦自認爲天下無敵，起兵對抗朝廷的計劃也隨之提上了日程。永昌元年(322)正月，王敦以誅殺劉隗爲名再次上疏，並在武昌起兵叛亂，江南大族沈充也起兵響應。在奏疏中，王敦還以“隗首朝懸，諸軍夕退”，來威脅司馬睿就範。王敦兵至蕪湖時，又上表大談刁協的罪狀，讓司馬睿殺掉刁協。王敦甚至還提出，如不按照他的意思辦，就像伊尹幽禁商太宗太甲那樣，讓司馬睿以此改過自省，重新做人。司馬睿“大怒”道：“是可忍也，孰不可忍也!”
生氣歸生氣，但王敦實力不容小覷，爲此，司馬睿又開始籠絡王導。永昌元年(322)三月，司馬睿以王導爲前鋒大都督，自己親率軍隊迎戰，急招戴淵、劉隗前來救援。然而，關鍵時刻，守城將周札開門投降，王敦兵不血刃就打進了石頭城。司馬睿忙命刁協、劉隗、戴淵等人奪回石頭城，但均遭大敗。戴淵、刁協被殺，劉隗投奔石勒，司馬睿一敗塗地，“官省奔散，惟有侍中二人侍帝”。
無奈之下，司馬睿“脫戎衣，着朝服”對王敦說：“欲得我處，但當早道，我自還琅邪，何至困百姓如此!”意思是說，王敦你如果想當皇帝，早和我說啊，我把皇位讓給你，還當我的琅邪王去。何苦讓百姓跟着受苦呢?在歷代開國皇帝中，能被臣子搞得這樣狼狽，這麼窩囊，這般沒有尊嚴的，司馬睿是第一個，也是唯一一個。
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司馬睿近似哀求的話，並沒有撫平王敦的狼子野心。司馬睿眼睜睜地看着王敦飛揚跋扈，逼辱朝廷，蔑視皇權，卻沒有一點辦法。永昌元年(322)閏十一月，司馬睿在極度鬱悶和窩囊中去世，享年四十七歲。關於他的死，《資治通鑑》稱“帝憂憤成疾，閏月，己丑，崩。”《魏書》稱“睿畏迫於敦，居常憂戚，發病而死。”《晉書》稱“閏月己丑，帝崩於內殿”，未提死因，顯然是爲司馬睿留了面子。
司馬睿死後，兒子司馬紹即位，繼續受制於王敦。太寧二年(324)六月，王敦病死。司馬紹在剷除其黨羽之後，下令將王敦“發瘞出屍，焚其衣冠，跽而刑之”，總算爲父親司馬睿出了口惡氣!
