申屠嘉的一生，經歷了漢高祖劉邦、漢惠帝劉盈、漢高後呂雉、漢文帝劉恆、漢景帝劉啓五朝，可謂長壽。跟隨劉邦時，申屠嘉起先是一個力大無窮的武士，能拉強弓硬弩。和項羽的軍隊作戰的時候，因功升至隊率，大概就是個小隊長的官職。平定鯨布的時候，又因功升至都尉。漢惠帝時，任淮陽守。漢文帝繼位的第一年，把當年跟隨劉邦征戰的老臣，現在還健在的年俸二千石的24位大官一律封爲關內侯，申屠嘉也是其中之一。此時申屠嘉已經身居御史大夫的職位。
丞相張蒼免職後，漢文帝想用皇后的弟弟擔任丞相，又怕天下人議論他任人唯親，而劉邦的老臣們大都已經逝世，其他人又沒有稱職的，就想起了申屠嘉。申屠嘉既是劉邦的老臣，資格足夠老，又做過御史大夫，況且爲人廉直，家裏從不接受私人性的訪問，要談事情，對不起，去我辦公室談吧。申屠嘉各種條件都合適，於是漢文帝拜申屠嘉爲丞相，封爲故安侯。
漢朝流行蓄養男寵，許多小白臉因爲得到皇帝的恩寵，仗勢胡作非爲。男色之風又稱“斷袖之歡”。這個典故來自西漢末年的漢哀帝劉欣。漢哀帝的男寵叫董賢，長得秀美且好修飾，有一次陪着漢哀帝午睡，睡着後壓住了漢哀帝的上衣袖子，漢哀帝想起牀，一看董賢還沒有睡醒，不忍心驚動他，於是把被壓住的袖子割斷了。不過漢文帝的時候還沒有興起“斷袖之歡”這個叫法。漢文帝最寵愛的男寵叫鄧通，不僅封他爲太中大夫，而且經常賞賜他。靠着皇帝的賞賜，鄧通很快就發家致富，變成了百萬富翁。
這個鄧通沒有一技之長，就是運氣好。他本來是個在宮中划船的黃頭郎，漢文帝有天夜裏做夢，夢見自己上天老是上不去，剛好有個黃頭郎在背後推了他一把，他才升上了天。他對這個黃頭郎只有一個印象：上衣的橫腰中，衣帶在後面打了個結。醒來後漢文帝去宮中的漸臺遊玩，想起了夢中的情景，於是暗中觀察，看划船的黃頭郎中間有沒有像夢中那樣打扮的。結果一眼就看見了鄧通，果然像夢中一樣的穿戴!漢文帝覺得這是天意，從此後鄧通一步登天。有一次丞相申屠嘉入朝奏事，鄧通恰好陪侍在漢文帝身邊，看見申屠嘉也不按照朝堂之上的規矩行禮，反而臉呈傲慢之色。申屠嘉奏事完畢，又對漢文帝說：“陛下寵愛您的寵臣，當然可以賞他富貴;但是朝廷的禮節卻不可偏廢!”漢文帝一聽不高興了，就像現代人聽不得別人批評自家老婆一樣，很不耐煩地對申屠嘉說：“你別說了，我就是寵他。”
罷朝後回到丞相府，申屠嘉以丞相的身份下了一道手令，傳鄧通來丞相府謁見，並告誡鄧通，如果膽敢不來就要斬了他。這下鄧通害了怕，趕緊去告知漢文帝。漢文帝安慰他說：“別怕，你只管去，你前腳走，我立馬就派人去召你回來，諒丞相不敢把你怎樣。”鄧通只好忐忑不安地前往丞相府。一進門，鄧通立刻摘下帽子，脫下鞋子，跪下叩頭謝罪。申屠嘉不動聲色地坐着，故意不還禮，責備鄧通說：“朝廷是高祖皇帝的朝廷，你不過是一個弄臣，居然膽敢在朝堂之上不守規矩，動作隨便，這是大不敬之罪，當斬，而且要立即執行!”鄧通嚇得不停地叩頭，鮮血直流，申屠嘉仍然不送口。這時漢文帝派來的使者到了，傳達漢文帝的口諭，向申屠嘉道歉說：“這是我的弄臣，請丞相放了他吧。”申屠嘉不能不賣皇帝的面子，況且也懲罰夠了鄧通，就順水推舟放了鄧通。鄧通見到漢文帝，猶有餘悸，哭哭啼啼地說：“我險一險就被丞相殺了!”
漢景帝繼位後，晁錯擔任內史，仗着漢景帝撐腰，大刀闊斧地進行政治體制改革，大肆更改已成定規的各種規章制度，又商議用貶謫處罰的方式削藩，進一步削減諸侯國的權力。申屠嘉身爲丞相，說話也不管用，所以非常恨晁錯。晁錯內史府的大門本來是開向東邊的，晁錯嫌不方便，就又開了一個南門。而開南門的牆，剛好是太上皇漢文帝宗廟的外牆。這就違反了禮制，申屠嘉準備上奏請誅晁錯。晁錯聽到風聲，知道申屠嘉這個人不好惹，連夜進宮拜見漢景帝，躲藏到漢景帝身邊不敢出宮。
第二天早朝，申屠嘉果然上奏請誅晁錯。漢景帝替晁錯辯解說：“晁錯鑿開的南門的牆，並非真正的宗廟外牆，而是圍護宗廟外牆的短牆，所以纔有別的官員也住在裏面。況且這件事是經過我的同意才做的，晁錯無罪。”罷朝後，申屠嘉對長史說：“我真後悔沒有把晁錯先斬後奏，讓這廝躲到皇上身邊，惡人先告狀。”就因爲這件事，申屠嘉回到丞相府，又氣又悔，居然嘔血而死。
