在公元前221年，托勒密三世逝世並把王位傳給托勒密四世，托勒密四世是個昏庸且沉迷於享樂的君主，王國因而開始衰弱。他即位之初就殺了母親和其他王室成員，他輕易就聽信那些受他寵愛之人的言語，還讓他們把持政府的朝政。在他統治期間，政治衰敗而使埃及人發動叛亂，讓王國更爲衰弱。
埃及豔后克利奧帕特拉七世(希臘語：Κλεοπατρα Ζ)是古埃及托勒密王朝的最後一任法老。
公元前51年，克利奧帕特拉登上王位。有人說她是“尼羅河畔的妖婦”，是“尼羅河的花蛇”，是世界上所有詩人的情婦，是世界上所有狂歡者的女主人;羅馬人對她痛恨不已，因爲她差一點讓羅馬變成埃及的一個行省;埃及人稱頌她是勇士，因爲她爲弱小的埃及贏得了22年的和平。
她先吸引了愷撒，直至成爲羅馬實際上的“第一夫人”，愷撒遇刺後即返回埃及，又與羅馬統帥安東尼相好。而後安東尼與愷撒侄子屋大維爭奪羅馬統治權，雙方在亞克興進行大海戰，克利奧帕特拉亦出兵支持安東尼，正值戰鬥方酣，安東尼艦隊受挫之時，克利奧帕特拉七世乘坐之船突然撤離戰場，駛回埃及，安東尼隨即追趕而去，拋下戰鬥部隊任其遭受殲滅。公元前30年，屋大維進攻埃及，包圍亞歷山大港。安東尼看到大勢已去，伏劍自刎。
屋大維進入亞歷山大港後，不僅無意與克利奧帕特拉七世協商或建立其他關係，反而將她囚禁。
克利奧帕特拉七世瞭解到已經無路可走，且不願受辱，終於決定結束自己的生命。歷史上對於克利奧帕特拉七世的自殺死法有不同說法，其中最知名的就是她命人在無花果籃中藏了毒蛇“aspis”，偷偷運進她被囚禁的地方，克利奧帕特拉七世在整理衣冠後，先讓毒蛇咬了她的手臂，再咬她的胸部來結束她的生命 。除此之外還包括服毒自殺等說法。
在這之前，克利奧帕特拉七世已祕密派人把她的兒子托勒密十五世送送到紅海邊的港口避難，據說準備逃亡印度，但他最終落入屋大維的手中，屋大維因爲害怕托勒密十五世會威脅他做爲愷撒唯一繼承人的地位，而下令將他處死。
隨着克利奧帕特拉七世與其兒子的逝世，托勒密王朝成爲歷史，埃及最終淪爲羅馬的一個行省。
