李自成起義軍攻入北京時，他已率精銳入山海關，李自成曾對其招降，不允，雙方發生激戰。崇禎十七年四月二十一日，起義軍數幹騎兵進逼山海關西羅城下，城北翼一支明軍起義歸順李自成，山海關城陷在即。四月二十二日，清軍疾馳至山海關，吳三桂開關迎入。在吳三桂與清兵兩軍合力下，李自成起義軍寡不敵衆，只好撤退。
李自成在北京得到吳三桂降清的消息後，即派明降將唐通率二萬騎兵出一片石(今河北山海關北)，繞道關外以切斷吳三桂退路，並親率二十萬大軍於四月十三日北上討伐吳三桂。清軍在接到吳三桂飛書告急後，連夜疾馳，二十一日，清軍敗唐通部於一片石，隨即進入山海關。次日，清軍、吳軍與大順軍在山海關前對壘，清軍統帥多爾袞先命吳三桂軍與大順軍交戰。兩軍酣戰至中午，正當吳軍被農民軍包圍難以支撐之時，隱伏於陣後的清軍精騎突然從吳軍右翼全部出擊，猛攻大順軍左側，農民軍頓時陣勢大亂，一朝潰散，向北京撤退。清軍緊緊跟隨，在永平 (今河北盧龍)再敗李自成。
李自成回到北京後，連兵十八營反擊尾隨而至的清兵，失利。此時，農民軍內外交困，形勢嚴峻，李自成無心眷戀北地，於四月十九日在武英殿匆匆登基後便放棄北京，向西安撤退。在大順軍撤退途中，清軍先於保定、定州 (今河北定縣)兩挫農民軍，接着向山西進攻。大同守將姜瓖投降，平陽(今山西臨汾)陳永福被俘。全晉落入清軍之手。同時，河北、山東大部分地區也被清軍佔領。
初五日，兩軍又戰於真定(今河北正定)，激戰一日，雙方互有勝負。後大順軍終於擺脫吳三桂部之尾追，由固關(今山西陽泉與河北交界處)退入山西。時大同明總兵姜壤等已降清。
六月，李自成遣軍攻滅榆次、太谷、定襄等地，襲殺大順地方官員的故明地主武裝，留明降將陳永福部守太原，將主力收歸於陝西。因李自成疑殺制將軍李巖，內部失和，士氣大衰。清軍進入山西后，十月攻下太原。這時，清朝新佔領的京畿及附近地區基本略定，便把兵鋒同時指向西北和東南。
十月，清軍分南北兩路進攻大順軍：北路由英親王阿濟格、吳三桂、尚可喜率領經大同、榆林、延安南下，南路由豫親王多鐸、孔有德率領經河南進攻潼關。同時，肅親王豪格率領的一部清軍業已佔領河南、山東一些地方。十月十九日，清廷以英親王阿濟格爲靖遠大將軍，同平西王吳三桂、智順王尚可喜等部，共3萬餘騎，由大同經蒙古迂迴入陝，進攻大順軍。二十五日，又以豫親王多鐸爲定國大將軍，同恭順王孔有德、懷順王耿仲明等部，共2萬餘騎，南下進攻南明弘光政權。
翌年(1645年)正月，多鐸在潼關擊敗大順軍，李自成率主力連夜撤回西安。潼關爲清軍所佔，入陝門戶洞開。阿濟格部清軍進入陝北後，以一部分兵力圍攻據守榆林、延安的李過、高一功部大順軍，自己領兵南下西安。自此，李過、高一功部被切斷了往西安的退路，被迫放棄陝北，取道漢中，由四川入鄂。在清軍兩路重兵合擊下，李自成不得不放棄西安，取道商洛、豫西，轉入湖廣襄陽。
李自成爲扭轉大順在山西、河南的頹勢，自十月十二日開始反攻河南懷慶(今河南沁陽)，連克濟源、孟縣，在柏香鎮大敗清軍，陣斬清提督金玉和與副將常鼎、參將陳國纔等，乘勝進攻沁陽，清衛輝總兵祖可法率部增援。多爾袞聞報，急令豫親王多鐸轉兵西向，先解懷慶之圍，然後由河南渡黃河，與英親王阿濟格形成南北夾攻之勢，進攻大順。李自成親率大將劉宗敏、劉芳亮等精銳部隊北上，準備與阿濟格部清軍決戰於陝北。十二月十五日，多鐸部進至陝州(今河南三門峽市西)，在靈寶縣境擊敗大順駐軍後西趨潼關。
佔領西安後，清廷命多鐸部東進南京，摧毀弘光政權，命阿濟格部繼續追擊大順軍。此時，50萬大順軍已是軍心渙散、紀律鬆懈、指揮混亂，在清軍追擊下，在襄陽、九江等地連敗十三仗，喪失了全部轄地。五月，李自成率兵一部退至湖北通山縣九宮山時，遭當地地主武裝襲擊，不幸犧牲，大順政權遂而瓦解。其餘部30餘萬後來在李過、李來亨等領導下與南明政權聯合，繼續抗清，最後於康熙三年 (1664年)失敗。
