顯如時期，地內町迅猛發展。所謂地內町，即建立在真宗寺廟附近的一些城鎮，是農業商業中心，其絕大多數居民都是一向門徒。本願寺得以直接控制一部分這類城鎮，獲得經濟來源。地內町門徒的其中一個任務就是守衛町，以防止外人進攻，因而他們努力建立大量要塞。石山本願寺便是個巨大的堡壘，整個地域有五十個以上的要塞。 戰國時代，一些大名試圖在農村建立新的統治秩序，遭到一向門徒強烈反抗，因而出現大量的一向一揆，規模大的，有萬人以上的門徒參加。對這些起義，各地的封建領主不得不予以鎮壓，其中鎮壓最爲激烈的，即爲織田信長。他對無論新舊的所有佛教勢力都十分憎惡，而本願寺勢力如此之強，脈絡如此之廣，能量如此之大，成爲他統一日本之最大障礙：
1、本願寺作爲一個大寺，結構複雜，組織嚴密，散佈整個關東、關西平原。本願寺可以調動各地門徒同時向信長開戰。
2、 本願寺不需要有常備軍，地方門徒能自行補給。本寺以外的門徒還能反過來支持石山本寺。
3、本願寺具有優良的地理條件與資源：背後是海，可以通過海路補給戰略物資。此外，石山御坊早已建成極強的軍事要塞，十分難以攻下。
4、一向門徒都對本願寺十分忠誠，不容易變節。
這種情況，使信長消滅本願寺遇到重重障礙。信長對本願寺的作戰，因此也持續了十年之久。
1570，信長擁戴足利義昭進京，途經時便對石山本願寺索要軍費，其實是藉口開戰;本願寺不允，信長的鐵炮部隊便浩浩蕩蕩開來，和本願寺調度的雜賀衆，進行了戰國史上罕見的洋槍大戰，史稱“石山戰爭”。顯如遂宣佈信長爲“法敵”，號召全國門徒發動一向一睽，反對信長。其後，顯如發動長島一向一揆，圍攻信長之弟信興所在的小木江城。將信興殺死，又組織了三萬多門徒與朝倉、淺井軍合攻宇佐山城，令織田方守將森可成戰死。本願寺更逐漸建聯合了上杉、武田、三好、淺井、六角、朝倉等大名成所謂的“信長包圍網”，成爲反對信長之政治、軍事中心。信長包圍網的成員一直在變，但本願寺至始至終一直都是中樞。本來，和顯如合作密切的武田家在東面，使信長成腹背受敵之勢，形勢對本願寺十分有利，但在1573年，信玄病死，至此形式逆轉。信長於1574年力克長島城，屠城二萬;此年鎮壓越前一向一揆，本願寺坊主下間賴照戰死。1576年，信長開始攻擊石山本城，本願寺急尋毛利水軍(村上水軍)救援，終於在木津口大敗織田水軍(九鬼水軍)，但在1578年，織田水軍擊敗毛利水軍，石山又受圍困，且失去了海上補給。到1580年，顯如見本願寺實力消耗殆盡，對抗信長已無希望，只好放棄，以讓出加賀和石山城爲條件，在天皇之調解下同織田信長議和。從此，本願寺便退出了政治舞臺。
再回顧本願寺對抗信長的歷史，可發現許多不利於本願寺的因素，導致其失敗。
1、它畢竟是一個宗教組織，沒有封建領主對麾下武士集團那樣直接而有力的控制。本願寺缺乏對其門徒的直接控制，門徒也並不總遵從命令，發令時要考慮他們的利益。此外，門徒畢竟以農民爲主，不是職業軍人，並非以戰爭爲職業，沒有理由隨隨便便的就發動起義，從事戰爭。只有在起義和自己的經濟利益一致時，纔會參與。
2、一向宗並非一個軍事組織，缺乏必要的軍事人才。一向一揆靠地方農民組織進行，缺乏有效統領起義的軍事領袖。
3、宗內門徒會之間也有矛盾，使橫向的軍事合作有一定困難，不能依本寺的指令隨心所欲進行。此外，儘管大多門徒表現忠誠。有的門徒還是會出於種種考慮，試圖脫離本願寺。
4、反信長聯盟由各種利益不一致的大名和寺院組成，不能達到齊心協力。他們只是爲了反對信長而走到一起。缺乏組織性，缺乏統一的領導，缺乏明確的綱領和統一的軍事策略。
因此，信長能夠以其軍事上的強大，擊破信長包圍網。
本願寺投降後，顯如遂隱居，由其弟準如接持法門。在正親町天皇天正十九年(1591年)時，在豐臣秀吉之幫助下，於京都崛川六條重新建立新本山(位於京都市下京區花屋町下ル本願寺門前町本願寺)，此後直到今天，都爲本願寺之本山所在。當時，顯如之子教如因不滿其父同信長議和，乃與顯如脫離父子關係，在京都自立山門，立東本願寺，而準如之本願寺，稱西本願寺。至自，本願寺分爲東西兩家，直到今日。準如一脈的西本願寺法統，被稱爲“真宗本願寺派”，仍以正統自居;教如一脈的東本願寺法統，被稱爲“真宗大谷派”。
之後本願寺顯如和信長勢力繼承人──豐臣秀吉和解，秀吉在大阪、京都等地方捐地給本願寺重建，本願寺這才漸漸回覆元氣。但顯如死後，教團內部對立，曾經不遵父命的長子教如跟繼承12代法主之位三子準如兩人存有芥蒂，加上後來掌權者德川家康在背後有意操弄，故意協助扶植教如建立新寺院。於是本願寺勢力從此分裂，教如的新流派稱作東本願寺派、準如這邊則稱作西本願寺派。
