1365年，東察合臺汗國的朵豁剌惕部異密哈馬魯丁在也裏牙思火者汗死後，公開叛亂。“他在一天之內殺死了(禿黑魯帖木兒)汗的十八個兒子(除黑的兒火者外)，自僭汗號”，“者臺汗國(東察合臺汗國)爲哈馬魯丁所據有”。由於他非成吉思汗之後裔，因而他的上臺執政，必然要“遭到衆異密的堅決反對”。這種不滿情緒導致東察合臺汗國的一部分部落(如克烈部)異密們公開與哈馬魯丁對抗，東察合臺汗國政權危機四伏，給帖木兒帝國入侵提供便利，由此引發雙方長達22年的戰爭。
1368年，東察合臺汗國的“忽木札和月即別·帖木兒(克烈部人)一同投奔異密帖木兒”，請求帖木兒派兵攻打哈馬魯丁。帖木兒權衡利弊後認爲，“利用敵方內部矛盾”打擊東察合臺汗國，“要比冒險進攻敵方更穩妥”。於是，他派兵越過蔥嶺，進攻東察合臺汗國。哈馬魯丁也親率軍隊迎擊帖木兒帝國的軍隊，雙方戰爭爆發。兩軍在東察合臺汗國境內的艾沙哈敦河岸遭遇後，互有勝負，結果議和班師。帖木兒得知後大爲不滿，不久就單方面撕毀協議，親率大軍再入東察合臺汗國。哈馬魯丁不敵而退。該戰役在《拉失德史》中是這樣記載的：“當他(帖木兒)高舉着勝利的旗幟平安地通過賽蘭和養夷(塔拉斯)的時候，敵人望風而逃，接着到桑噶裏哈吉，這時，他的征服軍已經擄獲了大批俘虜和戰利品”。這次戰爭主要是在東察合臺汗國的統治中心地——蒙古斯坦展開，帖木兒帝國軍隊初戰告捷。
東察合臺汗國的哈馬魯丁交戰失利後，潛心致力其國內政務，四處招兵買馬，擴軍備戰。1373～1375年，他乘帖木兒出兵花剌子模，帖木兒帝國東部空虛之機，頻頻進兵河中地區。他接二連三地“佔領了河中邊境地區的許多城堡”，不斷蠶食大片帖木兒帝國領地，直接威脅帖木兒帝國的統治中心——河中地區，帖木兒帝國舉國震動。帖木兒曾“向哈馬魯丁發出通諜，命他退出河中，遭哈馬魯丁的拒絕”。帖木兒只好付諸武力。1375年6月，帖木兒以其子只罕傑兒爲前鋒進攻來犯的東察合臺汗國軍隊，並設計將哈馬魯丁主力軍隊殲滅。哈馬魯丁見事不妙，率殘部“連夜撤出所有的城堡”，退回西域。帖木兒帝國的軍隊乘勝追擊，不僅收復了失地，而且還越過邊境，進入天山之南。哈馬魯丁率部抵抗。雙方在烏什和費爾曼(喀什附近)地方的山間發生激戰，結果帖木兒帝國軍隊大獲全勝，哈馬魯丁大敗而逃。哈馬魯丁在這次戰爭損失慘重，其妻子土綿·阿哈和其女兒迪勒沙·阿哈均被帖木兒帝國軍隊俘獲。
然而，哈馬魯丁並不甘心失敗，千方百計地伺機而動。1376年，哈馬魯丁聯合帖木兒帝國的反叛勢力撒兒·不花和阿的勒沙，組成聯軍向帖木兒帝國發動猛攻。關於這次戰爭，《拉失德史》記載道：“哈馬魯丁帶着一支軍隊進入了俺的乾地區(費爾干納)，忽答克的哈札拉人在那裏背叛了烏馬兒·沙黑投入敵軍”。哈馬魯丁乘機攻入帖木兒帝國境內，並佔領大片土地，帖木兒帝國邊境再燃烽火。帖木兒親率軍隊南下費爾干納。哈馬魯丁獲知後，採取避實擊虛的戰術，“主動撤退，他讓眷屬和部落離開阿忒八失，自己帶着四千騎兵埋伏在一個地方。等到帖木兒的大軍過去後，哈馬魯丁率軍隊從埋伏地衝出來，將帖木兒和他的衛隊團團圍住。帖木兒率部奮力拼殺，才得以脫身。”
哈馬魯丁軍隊獲勝。之後，帖木兒重整軍隊，二次向哈馬魯丁逼來。哈馬魯丁被一時勝利衝昏頭腦，對帖木兒帝國軍隊產生麻痹心理。當雙方軍隊在桑格即哈吉地方相遇時，哈馬魯丁軍隊過於輕敵，最終導致哈馬魯丁軍隊全軍覆沒。“哈馬魯丁本人也身受數傷，徒步逃跑，僅以身免”。帖木兒軍隊乘勝收回被哈馬魯丁軍隊侵佔的領土。東察合臺汗國的哈馬魯丁經上述戰事後，軍事實力銳減，從進攻轉向防守。帖木兒帝國雖也損兵折將，但元氣尚存。爲徹底消除哈馬魯丁的東山再起，1377年，帖木兒派烏馬兒·沙黑率軍隊進攻東察合臺汗國的北線遊牧區，並指令異密阿里·不花、異密契丹·把阿禿兒等的軍隊協同作戰。他們侵入對方北線遊牧區後，很快在忽老圖沙漠中與哈馬魯丁軍隊遭遇。經激戰，哈馬魯丁軍隊不支而潰。
當帖木兒得知戰果後，認爲未達到預期目的，決定親征。同年，帖木兒派木撒之子馬黑麻·別乞、異密阿拔思和安克·撤木兒爲先鋒再攻東察合臺汗國。哈馬魯丁也招集部衆抵抗。雙方在東察合臺汗國境內的伊塞克湖附近的布哈姆地方擺開陣容。哈馬魯丁遭帖木兒帝國軍隊前次的幾次重創，元氣大傷，尚未恢復。這次雙方一經交戰，哈馬魯丁的軍隊便四散奔逃。帖木兒親領軍隊追擊，將哈馬魯丁的殘部追至伊塞克湖西南之庫什卡兒地方方纔收兵。返回時還縱掠該地。1383年，帖木兒派遣軍隊向東察合臺汗國的北部又發動一次小規模戰爭。哈馬魯丁倉促應戰，在其境內的阿塔庫姆戰敗，率殘部退進伊塞克湖周圍的羣山中。帖木兒帝國軍隊緊追不捨，因未找到哈馬魯丁的蹤跡，帖木兒帝國軍隊洗劫該地後凱旋。
1390年，帖木兒帝國的討伐軍對東察合臺汗國進行了一次掃蕩，以期徹底剷除哈馬魯丁的軍事勢力。這一期間，哈馬魯丁已喪失東察合臺汗國的統治權，在伊犁河和伊塞克湖一帶四處流竄，後來不知所終。帖木兒此次用兵就是要借哈馬魯丁喪權之機，一舉根除哈馬魯丁及其殘部的勢力，以解帖木兒的心頭之患。帖木兒帝國軍隊越過邊界進入東察合臺汗國境內。他們一路勢如破竹，經伊塞克湖、倥格斯山、伊犁河、博爾塔拉河等地到達額爾齊斯，橫掃東察合臺汗國的北境，哈馬魯丁及其殘部望風北逃阿爾泰。之後，帖木兒帝國軍隊經阿敦·庫格和巴爾喀什湖返回帖木兒帝國境內。至此，雙方長達22年之久的戰爭終告結束。
