正統十四年(1449年)南京文淵閣大火，《永樂大典》所據原稿付之一炬。
嘉靖三十六年(1557年)四月，宮中失火，奉天門及三大殿均被焚燬，收藏在南京文淵閣的《永樂大典》正本差點毀於大火。
嘉靖四十一年(1562年)：明世宗令人抄寫一本副本，召選書寫、繪畫生員109人，正式抄繪，耗時六年。隆慶元年(1567年)四月完工。
明末清初：正本下落不明，疑毀於此時的戰火。亦有可能藏於永陵。
雍正年間：副本收藏在翰林院。
乾隆三十八年(1772年)：修《四庫全書》，發現《永樂大典》缺失2422卷，有千餘冊不知所終。
乾隆三十九年(1774年)，四庫全書纂修官黃壽齡私自將《永樂大典》六冊，帶回家中，途中失竊。乾隆帝指責說：“《永樂大典》，爲世間未有之書!本不應該聽纂修等攜帶外出!”下令嚴查，全城戒嚴。不久六冊書在御河橋邊被發現，失而復得。
嘉慶十三年(1808年)纂修《全唐文》，大臣奉旨入閣參考《永樂大典》。
道光年間纂修《大清一統志》，多參考《永樂大典》。
光緒元年(1875年)：不足五千冊。
光緒二十年(1894年)：翁同和入翰林院查點，僅存八百餘冊。
光緒二十六年(1900年)：義和團圍攻東交民巷外國使館，6月23日，位於英國使館北鄰的翰林院遭縱火，《永樂大典》幾乎全部遭到焚燬，所餘無幾。翰林院內僅存六十四冊被陸潤庠運回府中。(有說永樂大典爲八國聯軍燒燬，但此時八國聯軍剛剛登陸大沽，尚未進入北京)
光緒二十七年(1901年)六月十一日英使館交回三百三十冊大典。
1912年，中華民國政府成立，國務院批准將翰林院所存《大典》殘本送歸教育部，60冊置於京師圖書館，4冊置於教育部圖書室展覽。
1920年，葉恭綽赴歐洲考察實業，在倫敦一間小古董鋪裏意外發現併購回《大典》卷一三九九一殘本。
1934年，館藏《永樂大典》達93冊。
1951年：蘇聯列寧格勒大學將11冊《永樂大典》歸還中國。上海商務印書館董事會將原藏商務印書館所屬東方圖書館的二十一冊捐獻出來。顧子剛捐贈三冊，系北洋軍閥徐世昌所有，周叔弢、趙元方、張季薌、鄭廣權、王富晉、陳李藹如、趙玉林等先後各捐一冊。
1954年：蘇聯國立列寧圖書館贈還原藏日本滿鐵圖書館的《永樂大典》52冊。
1955年：德國萊比錫大學圖書館贈還中國3冊。蘇聯科學院通過中國科學院圖書館移贈1冊。
1959年：收集《永樂大典》原本兩百一十五冊，加上副本、微縮膠片等，共七百三十卷，約佔全書總卷數的3%。
1965年，趙萬里捐出所藏2冊《永樂大典》。
1983年：中國國家圖書館從山東入藏1冊。
