公元前44年，作爲郎官的陳湯一如既往地侍奉在大漢朝廷，此時他收到一個消息，護送北匈奴質子回國的使者谷吉等人竟然被北匈奴郅支單于殺害。與漢朝熄戰多年的匈奴，數年來再起風波，作爲窮苦人家出身的陳湯，他知道自己鹹魚翻身的機會就要來了。
“南有大漢，北有強胡。胡者，天之驕子也”
說起匈奴，在漢武帝時期被衛青、霍去病等大將打怕了之後，便不再擾漢。後又發生了“五單于爭位”，匈奴內部多年混戰，元氣大傷。到最後，匈奴只剩呼韓邪單于和郅支單于兩隻部落，即南北匈奴。於是這個時候，南北匈奴都向漢朝稱臣朝獻，甚至呼韓邪單于和郅支單于都將自己的兒子派到漢朝當人質，以此向漢朝示好。
後來事情突然發生了改變，被郅支單于打敗的呼韓邪單于求援心切，先後兩次孤身入漢朝覲見，漢朝對他不但賞賜頗豐，而且還派兵護送，協助誅伐不服者，史稱“南匈奴附漢”。這個時候的郅支單于已經佔領了呼韓邪的地盤，得知漢朝護送呼韓邪回大漠收復失地後惱兇成怒。於是郅支只好跑西域去，擊敗烏孫國，兼併呼揭、堅昆、丁零三個小國，並且困住漢朝使者江乃始等人並羞辱他們。
儘管如此，郅支覺得自己還是打不過大漢朝，於是公元前44年再次派出使者到漢朝進貢，也稱“願爲內附”，同時還要求遣還質子，漢朝決定派遣衛司馬谷吉爲使者護送質子返還北匈奴。部分大臣認爲北匈奴沒有真心歸附，建議使者護送到邊境就可以返回。但是估計自己卻認爲這樣會使北匈奴產生誤會和不滿，執意要護送到北匈奴王庭，並且說如果郅支真的對自己“施以無道”，此後也會因爲害怕而遠離大漢，從此就可以用自己一人性命換取邊境安寧。
結果谷吉等人到達北匈奴王庭後還是被郅支單于殺害，之後的郅支單于擔心受到漢朝的報復以及呼韓邪單于的進攻，準備逃跑。而此時恰逢西邊的康居(西域國名，今新疆北境至俄領中亞)前來求援，欲聯合北匈奴攻擊烏孫(西域國名，今吉爾吉斯共和國伊塞克湖東南)。郅支單于於是率領北匈奴部衆遷居康居東部，擔心漢朝追兵的他一路奔逃，部衆多凍死於道，最後僅餘3000餘人，實力大損。但匈奴畢竟兇悍好戰，數擊烏孫，燒殺搶掠，一時橫行西域。甚至漢朝曾三次派人到康居索要谷吉屍首，郅支不但不給，還大放厥詞道：“這裏住的不好，打算再次投奔大漢，將兒子送到漢庭做人質。”
郅支之所以囂張跋扈，其倚仗有二。其一：地理優勢，康居與漢朝遠隔萬里，又氣候嚴峻，這裏正是自己以部下損失慘重爲代價換來的，漢朝未必願意付出此等代價。其二：匈奴作爲遊牧民族的高速機動性，這種優勢遠非漢朝農耕文明下的將士能夠比擬的。漢臣晁錯曾形容：“風雨罷勞，飢渴不困，中國之人弗與也。”
縱觀整個中國古代史，中原王朝總會具有天然機動性的遊牧民族侵擾。秦漢有匈奴，唐朝有突厥，宋有遼、金，以至後來的蒙古族和滿族還直接入主中原。其中的蒙古族甚至一度從漠北草原呼嘯而出，佔盡中原全境，還向西、向北進發，一路“兵甲輝天，遠望煙火，連營萬里”，西征花剌子模，蕩平俄羅斯，橫掃歐亞大陸，直至飲馬多瑙河，將遊牧民族的機動性發揮到極致。
“明犯強漢者，雖遠必誅!”
而此時的陳湯，隱忍多年。
陳湯原是來自於山陽瑕丘(今山東兗州東北)的一個普通平民，年輕時喜歡讀書，學識淵博通達事理，寫得一手好文章。但是家中貧窮靠乞討借貸爲生，還常常無力還債，被認爲沒有節操，因此不被州里人所稱道。陳湯就西到長安去求取官職，謀得太官獻食丞一官。幾年後，富平侯張勃同陳湯交往，佩服他的才能。
初元二年(前47年)，漢元帝下詔，要求公侯大臣推薦年輕的人才，張勃便向朝廷推薦了陳湯。在等待分配期間，他的父親去世，陳湯聽到了死訊，沒有奔喪回家。在那個儒家爲主、看重孝道的漢朝，不奔喪可是大事，陳湯因此被捕入獄。舉薦他的張勃還因舉薦不當被削減食邑二百戶，死後還被封謐號爲“繆侯”，用現代話來說就是“犯錯侯”。
後來又有人大力舉薦，陳湯終於被任爲郎官。郎官就是皇帝或諸侯身邊的侍從，難有大作爲，於是陳湯多次主動請求出使外國，終於在公元前36年，已是谷吉被殺的第八年，陳湯被任命爲西域都護府副校尉，與西域都護甘延壽共同出使西域。
到達目的地烏壘城(今新疆庫爾勒與輪臺之間)後，陳湯與甘延壽謀劃道：“西域原屬匈奴，現在郅支單于威名遠播，侵犯欺凌烏孫、大宛等國。如果得到這兩個國家，北部攻打伊列，西面攻取安息，南面排濟月氏、山離烏弋，幾年之內，有都城的幾個國家就會形勢危急。而且他們的人都驍勇善戰，如果長期放縱他們，一定會成爲西域的隱患。郅支單于雖然所在的地方相當遙遠，但是蠻夷沒有堅固的城牆和強勁的劍弩用來自守，如果發動屯田的官兵，率領烏孫的部隊，一直打到他們城下，他們逃亡又沒有可去的地方，堅守又不能白保，千載功業可以一朝而成。”
而此時更關鍵的是漢朝苦心經營多年的西域秩序將受到挑戰，無力抵抗北匈奴的西域諸國一定會將希望寄予大漢，再加上谷吉之死再討不來說法，大漢朝在西域諸國間的威望只怕難以保存，因此北匈奴必須要除。
然而甘延壽雖然深以爲然，但是作爲主將和老兵，他知道必須要先請示朝廷。而陳湯認爲國家大事需要公卿討論，一來二去時間太久會貽誤戰機，並且久居漢庭的大臣們不瞭解情況未必會同意出征。甘延壽也因此而猶豫不決。正當此時，甘延壽一場大病臥牀不起，陳湯便藉此機會假傳聖旨，調集漢朝在車師(今新疆吐魯番地區)地區的屯田漢軍，還向西域諸國發出征召令。那些被北匈奴欺負的西域諸國，一聽說要討伐郅支，立馬集結了15國士兵前來助戰。
正欲出兵之際，病牀上的甘延壽得知消息後驚坐起，意欲阻止。而此時的陳湯及數萬大軍已是箭在弦上不得不發，於是陳湯怒髮衝冠、按劍斥責甘延壽：“軍隊已集結，莫非你要擾動軍心?”於是甘延壽只好順從，加入了討伐大軍。於是甘、陳二人一面向皇帝上書“自劾”矯詔之罪，同時“陳言兵狀”;一面率領四萬大軍向西出發。
大軍分爲六路縱隊，其中三路沿南道(今塔里木盆地南邊緣)越過蔥嶺(今帕米爾高原)，穿過大宛王國;另三路由北道(今塔里木盆地被北邊緣)經烏孫王國首都赤谷城，橫穿烏孫王國，進入康居王國邊界，挺進到闐池(今中亞伊塞克湖)西岸。沿途擊潰敵軍搶掠部隊，安撫受驚小國，探聽敵人虛實。進入康居國東部後，陳湯嚴令：部隊嚴守紀律，不得燒殺搶掠，並與當地康居首領飲酒爲盟。於是在康居嚮導指引下，一路勢如破竹，距單于城30裏外紮營。
四萬大軍如從天而降，郅支單于茫然無措。下過戰書之後，聯軍挺進都賴水河畔(今哈薩克斯坦塔拉斯河)，距敵城三裏處扎陣。見敵軍有疑兵陣勢，甘、陳令聯軍嚴陣以待、沉着應對，後以強弓勁弩將敵軍逼回城內。見敵軍膽怯，甘、陳下令總攻，在強大的人數和裝備優勢下，郅支軍隊很快被壓制，郅支單于中箭撤回城內，匈奴軍隊困守土城。此時一萬多康居騎兵自場外殺至，與匈奴軍隊合擊征伐聯軍，而聯軍攻防有序，陣地巋然不動，最終擒殺郅支單于。此戰共斬單于閼氏、太子、名王以下1500多人，生俘145人，投降100多人。
公元前35年正月，北匈奴郅支單于人頭被送至大漢朝廷。此後北匈奴被滅，南匈奴呼韓邪單于更加敬畏漢朝，第三次單身朝覲，表示“願首北幌，累世稱臣”，便也有了後來的“昭君出塞”，此後的匈奴再無力擾漢。
戰後甘延壽、陳湯向漢元帝奏疏：“郅支單于慘毒行於民，大惡逼於天。臣延壽、臣湯將義兵，行天誅，賴陛下神靈，陰陽並應，陷陣克敵，斬郅支首及名王以下。宣懸頭槁於蠻夷邸間，以示萬里，明犯強漢者，雖遠必誅!”
