建武元年(25年)，更始帝劉玄戰敗而亡。十一月，劉永自稱天子。
公元26年(建武二年)四月，劉秀命虎牙大將軍蓋延爲主將，以駙馬都尉馬武﹑騎都尉劉隆﹑護軍都尉馬成﹑偏將軍王霸等四人爲副將，率軍數萬東征割據雎陽的劉永，蘇茂也率舊部參加這次軍事行動。
但是蘇茂在軍中被蓋延看不起，就舉兵造反，殺害了淮陽太守潘蹇，佔據了廣樂城(等幾個城池，並派使者向樑王劉永稱臣。劉永大喜，馬上派人任命蘇茂爲大司馬，並封爲淮陽王，雙方結成聯盟共抗劉秀。
蓋延還真的不把蘇茂放在眼裏，不顧蘇茂的反叛，想直取劉永，蓋延軍先攻下襄邑(今河南睢縣)，進而攻取麻鄉縣(今江蘇碭山境)，於是圍劉永於睢陽(今河南商丘南)。數月之後，盡收田野之麥，乘夜以梯入其城。劉永驚懼，引兵逃出東門，蓋延追擊，大破劉永軍。劉永棄軍逃奔譙(今安徽亳縣)，蓋延進攻，攻薛縣，殺了他的魯郡太守，而彭城、扶陽、杼秋、蕭縣都投降了。又攻破劉永沛郡(郡治相縣，今安徽淮北西北)太守。劉永部將蘇茂、佼疆、周建等三萬餘人救劉永，共攻蓋延，蓋延與他們戰於沛西，大破其軍。劉永軍亂，落水溺死者大半。劉永棄城走湖陵，蘇茂奔廣樂。蓋延就平定了沛、楚、臨淮等地，蓋延在沛縣修了高祖廟，設立嗇夫、祝宰、樂師，以主持廟祀。(沛縣是漢高祖劉邦的興隆之地，劉秀知道後對蓋延倍加讚賞。)
建武三年(27年)四月，睢陽人驅逐了漢軍，舉城迎接劉永歸來。劉秀急令吳漢與蓋延等合軍圍住睢陽。永率部堅守百日之久，後來因爲漢軍將田間麥子全部收走，城中了斷絕了糧食，才被迫突圍奔酇縣(今河南省商丘市永城市酇城鎮)而去，蓋延率諸將在後緊追不捨，劉永的輜重都被漢軍給搶走了，劉永的部將慶吾就殺了劉永，向漢軍投降，並被封爲列侯。劉永死後，其弟劉防舉城投降。蘇茂、周建則逃奔垂惠(今安徽省蒙城縣)，共立劉永兒子劉紆爲樑王，繼續對抗劉秀。
在南陽地區又發生了一件大事，鄧氏是新野的豪強大戶，鄧奉的叔叔鄧晨是劉秀的二姐夫，而正是這個自家人，他反叛了。
公元26年(建武二年)八月，南陽郡堵鄉縣人董訢聚衆作亂，捉住了南陽郡太守劉驎，據城反叛。復陽縣人許邯也起兵於杏聚。劉秀急令大司馬吳漢爲主將，揚化將軍堅鐔、右將軍萬修爲副將，率領漢軍主力十餘萬掉頭南下，馳援南陽平叛。吳漢雖在軍事上節節勝利，連續收復宛城、涅陽、酈縣、穰城、新野等地，但他縱容部下掠奪鄉民，搞得民怨沸騰。結果逼反了破虜將軍鄧奉。
當時，破虜將軍鄧奉正好從洛陽請假回新野探親。見吳漢軍暴行，大怒，率鄉民起義，擊敗吳漢軍隊，盡獲輜重，屯據老根據地淯陽。由於物資、糧草全部被鄧奉洗劫一空，吳漢被迫率部南撤，萬修也於此時病死軍中，只剩下堅鐔困守宛城。堅鐔在宛城帶着百姓吃野草。
公元26年(建武二年)十一月，劉秀爲了平息南陽的叛亂，再派徵南大將軍岑彭率領朱祐、賈復、耿弇、漢忠將軍王常，武威將軍郭守，越騎將軍劉宏，偏將軍劉嘉、耿植等八員大將共擊鄧奉、董訢、許邯。
鄧奉聞報，親率一萬餘人來援。鄧奉、董訢的部下，都是南陽郡的精兵，勇猛異常。尤其是鄧奉的部下，都是沙場百戰之兵，銳不可當。這一仗，漢軍大敗，建義大將軍朱祐被俘。因爲朱祐和鄧奉及他的叔叔鄧晨早年就相識，因此鄧奉沒有傷害朱祐，反而待如上賓。
這時的堅鐔還在宛城之中守着宛城，而鄧禹軍遇到的是赤眉軍，蓋延在討劉永，岑彭也幫不到堅鐔，堅鐔開始的求救信之後就變成了遺書了，公元27年(建武三年)三月，劉秀親率主力漢軍南下征討鄧奉。鄧奉知道劉秀親征後退至小長安聚。劉秀率諸軍緊追。四月，鄧奉知道形勢已經不可挽回，決定投降，於是他就請朱祐請出來，然後脫掉上衣，光着上身由朱祐押着他一起來到劉秀大營中請罪。
劉秀憐憫他是姐夫的侄子，又有保護陰麗華一家的功勞，並且他的叛亂也是吳漢縱兵劫掠引起的，想赦免他。岑彭和耿弇認爲應該以此事警戒其他蠢蠢欲動的人，就勸諫道：“鄧奉背恩反逆，讓大漢的軍隊在外征戰了一年多，叛亂使漢軍損失慘重，而且鄧奉擊傷賈復，生擒朱祐，使漢軍威名受損，陛下親自前來討伐，他也沒有馬上投降，直到無力再戰才投降，如果不殺了他，就不能宣揚懲治叛亂的決心。”於是劉秀只好下令誅殺鄧奉。
鄧奉之所以叛變，全因劉秀手下的勢力不平衡，看到蘇茂，鄧奉的叛變，正好給劉秀上了一課，劉秀手下的河北勢力看不起南陽勢力，纔會有那麼多事發生。
