崇禎十七年(1644年)，三月十五日，大學士李建泰投降，李自成部開始包圍北京，明王朝面臨滅頂之災。太監曹化淳說：“忠賢若在，時事必不至此。” 明軍在與農民起義軍和清軍的兩線戰鬥中，屢戰屢敗，已完全喪失戰鬥力。三月十七日，農民起義軍圍攻京城。
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十八日晚，崇禎帝與貼身太監王承恩登上煤山(也稱萬壽山，今北京景山)，遠望着城外和彰義門一帶的連天烽火，只是哀聲長嘆，徘徊無語。李自成軍攻入北京。太監王廉急告皇帝，崇禎帝在宮中飲酒長嘆：“苦我民爾!”太監張殷勸皇帝投降，被一劍刺死。崇禎帝命人分送太子、永王、定王到勳戚周奎、田弘遇家。回宮後寫下詔書，命成國公朱純臣統領諸軍和輔助太子朱慈烺。又命周皇后、袁貴妃和3個兒子入宮，簡單叮囑了兒子們幾句，命太監將他們分別送往外戚家避藏。他又哭着對周皇后說：“你是國母，理應殉國。”周皇后也哭着說：“妾跟從你18年，陛下沒有聽過妾一句話，以致有今日。現在陛下命妾死，妾怎麼敢不死?”說完解帶自縊而亡。崇禎帝轉身對袁貴妃說：“你也隨皇后去吧!”袁貴妃哭着拜別，也自縊。崇禎帝又召來15歲的長平公主，流着淚說：“你爲什麼要降生到帝王家來啊!”說完左袖遮臉，右手拔出刀來砍中了她的左臂，接着又砍傷她的右肩，她昏死了過去。同時也揮劍刺死了自己年僅六歲的麼女—昭仁公主。崇禎帝又砍死了妃嬪數人，並命令左右去催懿安張皇后自盡。懿安張皇后隔簾對朱由檢拜了幾拜，自縊身亡。
十九日凌晨，李自成起義軍從彰義門殺入北京城。然後崇禎帝手執三眼槍與數十名太監騎馬出東華門，被亂箭所阻，再跑到齊化門(朝陽門)，成國公朱純臣閉門不納，後轉向安定門，此地守軍已經星散，大門深鎖，太監以利斧亦無法劈開。三月十九日拂曉，大火四起，重返皇宮，城外已經是火光映天。此時天色將明，崇禎帝在前殿鳴鐘召集百官，卻無一人前來，崇禎帝說：“諸臣誤朕也，國君死社稷，二百七十七年之天下，一旦棄之，皆爲奸臣所誤，以至於此。”最後在景山歪脖樹上自縊身亡，死時光着左腳，右腳穿着一隻紅鞋。時年33歲。身邊僅有提督太監王承恩陪同。
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上吊死前於藍色袍服上大書：“朕自登基十七年，雖朕薄德匪躬，上幹天怒，然皆諸臣誤朕，致逆賊直逼京師。朕死，無面目見祖宗於地下，自去冠冕，以發覆面。任賊分裂朕屍，勿傷百姓一人。”
諸臣驚聞這一變故，大學士範景文及其妻妾，戶部尚書倪元璐與他的一家十三口人，左都御史李邦華，副都御史施邦昭，大理寺卿凌義渠，兵部右侍郎王家彥，刑部右侍郎孟兆祥與其妻何氏兒子孟章明，兒媳萬氏，左諭德馬世奇並其妾朱氏、李氏、左中允劉理順並其妻萬氏、妾李氏及兒子、奴僕婢女滿門共十八人，太長寺少卿吳麟徵，左庶子周鳳翔與他的兩個妾，檢討汪偉與他的妻子耿氏，戶部給事中吳甘來，御史王章，御史陳良謨與其妾時氏，御史陳純德、趙饌，太僕寺丞申佳允，吏部員外許直，兵部郎中成德並母張氏、妻張氏及子，兵部員外金鉉並母章氏、妾王氏及弟錝，光祿寺署丞於騰蛟並妻，新樂侯劉文炳並祖母與弟，左都督文耀及妹、子孫男女共十六人，駙馬鞏永固並樂安公主及子女五人，惠安伯張慶臻並闔門男女，宣城伯衛時春並闔家，錦衣衛都指揮王國興，錦衣衛指揮同知李若珪，錦衣衛千戶高文采並一家十七人，順天府知事陳貞達，副兵馬司姚成，中書舍人宋天顯、滕之所、阮文貴，經歷張應選，陽和衛經歷毛維、張儒士、張世禧並二子，百戶王某，順天府學教官五人，俱失其姓名，長州生員許琰，俱死之。
諸臣死難，惟孟兆祥守正陽門，死於門下。王章、趙撰罵敵而死。範景文、申佳允、劉文炳、衛時春赴井，金鉉、滕之所、阮文貴、張應選投御河，施邦曜飲藥，凌義渠扼吭，鞏永固及樂安公主、張慶臻自焚。其餘皆投環自縊而死。
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三月二十一日崇禎帝屍體被發現，大順軍將崇禎帝與周皇后的屍棺移出宮禁，在東華門示衆，“諸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，餘皆睥睨過之。”，梓宮暫厝在紫禁城北面的河邊。當地平民又將他合葬在田貴妃墓中。清軍入關後將他移葬思陵。
