高駢爲唐憲宗時期名將、南平郡王高崇文之孫。祖籍渤海蓚縣(今河北景縣)，先世乃山東(太行山以東)漢族名門渤海高氏。他的家族世代爲禁軍將領。
高駢年少時爲人嚴謹，研習兵書。他又喜好文學，常與士人交往，談論治道之理。爲左右神策軍宦官所器重。最初在朱叔明(曾任右武衛大將軍)屬下擔任司馬，後累官爲神策軍都虞候。
西討南征
唐懿宗初年，党項族叛亂，高駢率領一萬禁軍戍守長武城(今陝西長武)。當時，諸將均未有功，惟獨高駢多次發動奇襲，殺獲甚多。懿宗十分讚賞他。後吐蕃犯邊，懿宗就命他鎮守秦州，即委任他爲秦州刺史兼防禦使。高駢誘降吐蕃將領尚延心及渾末部一萬多的帳落，收復了河州、渭州。隨後又出兵平定了鳳林關。
鹹通五年(864年)七月，經宰相夏侯孜推薦，懿宗任命時爲驍衛將軍的高駢爲安南都護、經略招討使。
鹹通六年(865年)，高駢率軍破峯州蠻。次年，進兵收復交趾，進檢校刑部尚書，以都護府爲靜海軍，授高駢爲節度使。曾整治安南至廣州江道，溝通交廣物資運輸。後入爲右金吾大將軍，除天平軍(今山東東平北)節度使。
力拒羣蠻
唐僖宗即位後，加高駢爲同中書門下平章事。
乾符二年(875年)，高駢出任成都尹、劍南西川節度觀察等使(劍南西川節度使)，進檢校司徒，封燕國公。在任上刑罰嚴酷，濫殺無辜，但有幹才，他築成都府磚城，加強防禦。又在境上駐紮重兵，迫南詔修好，幾年內蜀地較安。
大破黃巢
乾符五年(878年)，徙任荊南(今湖北江陵)節度使。當時，王仙芝、黃巢起義軍轉戰江南，朝廷任高駢爲鎮海軍(今江蘇鎮江)節度使、諸道兵馬都統、江淮鹽鐵轉運使。次年，又遷淮南(今江蘇揚州北)節度副大使知節度事，仍充都統、鹽鐵使以鎮壓起義軍和主管江淮財賦。後進檢校太尉、東面都統、京西京北神策軍諸道兵馬等使，封渤海郡王。
自取滅亡
乾符六年(879年)，黃巢軍沿長江南岸西進，朝廷任高駢爲鎮海軍(今江蘇鎮江)節度使，高駢遣將領張璘、樑纘阻擊，黃巢轉由浙江南進廣州。
廣明元年(880年)黃巢北上，五月在信州(今江西上饒)擊斃張璘，並於七月飛渡長江。高駢懾於黃巢威勢，又與中宦田令孜有怨，故而坐守揚州，擁兵十餘萬，保存實力。黃巢軍入長安時，唐僖宗急調高駢勤王，他不服朝廷節制，並未奉詔出兵。
中和二年(882年)正月，僖宗以王鐸兼中書令，充諸道行營都統，高駢聽到王鐸加封都統，頗不以爲然。同年，朝廷罷免高駢諸道兵馬都統﹑鹽鐵轉運使等職。
高駢晚年昏庸，篤信神仙之術，重用術士呂用之、張守一等人，付以軍政大權。呂用之專斷獨行，動輒譖毀諸將﹐乃使上下離心，淮南將領畢師鐸恐懼，中和五年(885年)遂反，高駢召宣州觀察使秦彥助戰。
光啓三年(887年)，畢師鐸出屯高郵，聯合諸將攻揚州，高駢派人向楊行密求救。楊行密還未抵達，揚州城陷，高駢被囚，不久被秦彥、畢師鐸所殺。楊行密聞訊後，命令全軍將士爲高駢穿孝，大慟三日，後發兵殺秦、畢二人。
