秦始皇自幼有疾，所以體質較弱。他爲人又剛愎自用，事無鉅細都要親自裁決;每日批閱文書一百二十斤，工作極度勞累;加以巡遊中七月高溫，以上諸因素併發，促使他在途中病發身亡。
至於他死於何病，有人認爲他死於癲癇。癲癇發作一般分四個時期：起初頭暈、胃部不適，繼爾突然意識喪失，隔肌痙攣，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暫停，然後全身肌肉抽動、口吐白沫，最後數十分鐘才能清醒。
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公元前218年，秦始皇求仙藥巡遊來到陽武(今河南省原陽縣境)的博浪沙附近，突然一聲怪響，飛來一隻大鐵錘打在他身後一輛副車上，車被砸得粉碎。這是被人行刺所致。秦始皇驚恐症自此而起，以後便經常夢見與海中怪獸怪魚作戰，無以寧日。
公元前211年，東郡(今河南濮陽)發現刻有“始皇帝死而地分”字樣的隕石，秋天又發生使者被“仙人”截留，告之“今年祖龍死”的事件，就更加重了他的恐懼心理。在相卜者的指點下，他於公元前210年去作第五次巡遊，一是爲消災避難，二是求不老之藥。
此次長途跋涉終使他累倒，在返回咸陽途中癲病發作，頭部撞在座位側邊用來消暑的青銅冰鑑上，以致將冰鑑打翻，冰塊四濺。於是，早年集聚於腦部的結核菌開始加劇活動，使之頭痛、眩暈、發燒，而且消瘦得厲害和時常便祕、嘔吐。
另一種觀點認爲他死於“宮廷政變”。
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持這種觀點的人主要是從記載秦始皇死亡情況的史書來推敲，發現了可疑之處。且持這一觀點亦有胡亥主謀之爭。
代表這種觀點者當屬郭沫若。他認爲秦始皇是被少子胡亥所害。其理由是：其一，秦始皇雖然病倒，頭撞在青銅冰鑑後，“大腦與腦膜和前頭骨發生了衝擊，結核菌的威勢乘着這外傷便突然地急進了起來”，但不一定馬上會死，“大約在兩三個禮拜內便要死的”。這期間，從沙丘完全可以走到咸陽，而不應倒下幾天便丟命。這便是問題的關鍵。
其二，當時秦始皇雖然發燒，但意識還比較清楚。他回想起當初疏遠公子扶蘇和功臣蒙恬，心中很過意不去。爲了穩定秦王朝，他便避開與之同遊的李斯和狂妄自大的胡亥，親筆寫下了木簡遺詔與蘇扶：“朕巡天下，禱詞名山諸神，以延壽命，不幸歸途疾發。今命在旦夕，其以兵屬蒙恬，與喪會咸陽而葬。”此詔卻讓趙高派人專送上郡。趙高便與李斯串通，主張立胡亥，暗中把詔書改爲“賜死扶蘇。蒙恬”和“以兵屬稗將王離”。
因爲扶蘇、蒙恬當權後，他們不會有好下場。可是，他們沒有料到，在他們怕秦始皇再次清醒過來而未敢將詔書送出時，秦始皇在沙丘過了一夜便死去了。他們第二天早上打開溫涼車，“看見始皇的右耳流着黑血，不知什麼時候早已經硬得和石頭一樣了”。
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由此可見，秦始皇之死，導演是趙高，而扶蘇、蒙恬、蒙毅、李斯、胡亥等就是被他支配的犧牲品。
關於秦始皇的死亡，歷史上衆說紛紜，兩千多年來屢有爭議。到底是司馬遷筆誤還是他故意所爲，給後人留下千古懸念，至今仍然無從考證。
