1942年8月24日至25日，美日雙方海軍在瓜島東南海域展開了瓜島戰役以來的第二次大規模海戰，美軍稱之爲"東所羅門羣島海戰"，日本稱之爲"第二次所羅門海戰"。這也是太平洋戰爭中美日海軍之間的繼珊瑚海海戰、中途島海戰後的第三次航母對決。
戰爭過程
8月23日凌晨，弗萊徹的艦隊到達瓜島以東海域，隨即被日軍1艘潛艇發現，並立即報告山本。南雲獲悉這一消息便命令主力羣由航行序列改爲戰鬥序列，加速南下，準備攻擊美軍。
十時許，美軍的一架偵察機發現日軍的增援羣，弗萊徹接到報告於十四時四十五分派出轟炸機31架、魚雷機6架前去攻擊，十六時十五分瓜島的"仙人掌"航空隊也起飛23架飛機前去攻擊，入夜後，美軍又派出5架水上飛機向目標海域飛去，但以上三批飛機都沒有找到日軍增援羣，只好扔掉炸彈魚雷返航。這是因爲日軍增援羣的司令田中經驗豐富，他見被美軍偵察機發現立即掉頭向西北規避，駛出了美軍飛機的作戰半徑，躲過了美軍的攻擊。
弗萊徹又接到情報說日軍的航母還在特魯克附近活動，他判斷近幾天不會有大規模戰鬥，便令第18特混大隊返回南方加油，其餘兩個大隊則繼續在馬萊塔島以東活動。這一決定使得他在以後的戰鬥中失去了一支勁旅，顯得有些勢單力孤。
8月24日晨，美軍兩個大隊在馬萊塔島東南海域，而日軍的大多數戰術羣也到達馬萊塔島東北海域，雙方相距300餘海里，而且通過昨天的偵察都知道對方就在附近，只是不清楚對方的具體位置。
十一時，美軍的一架水上飛機發現了日軍的牽制羣，但弗萊徹不大相信，沒采取攻擊行動。
十三時許，日軍牽制羣的龍驤號航母起飛6架轟炸機和15架戰鬥機，前去攻擊瓜島機場。這些飛機遇到了美軍"仙人掌"航空隊的有力攔截，被擊落一大半，沒有能破壞瓜島機場，但卻起到了誘敵作用。弗萊徹從雷達上發現這一情況，認爲這是日軍主力的航母編隊，立即命令薩拉託加號航母出動30架轟炸機和8架魚雷機前去攻擊。但隨後不久，美軍的一架水上飛機又報告在已知目標(即日軍牽制羣)的東北六十海里處發現日軍1艘航母，這是日軍的先遣羣。十四時三十分，企業號航母的偵察機發現了以2艘航母爲核心的日軍大艦隊，也就是日軍的主力羣。弗萊徹這才感到形勢有些不妙，馬上命令攻擊日軍牽制羣的機羣轉向攻擊日軍主力羣，但由於航母與出擊機羣之間的通訊聯絡不暢，機羣沒有接到這一命令，於十五時五十分到達龍驤號上空，此時龍驤號正逆風航行準備起飛第二批飛機，美軍30架轟炸機從4200米高空實施俯衝轟炸，8架魚雷機則分爲兩隊從左右兩面以60米高度270米近距離投雷，龍驤號規避不及，被一條魚雷和十餘枚炸彈擊中，艦體左傾20度，大量進水，於當天二十時沉沒。
當主力羣司令南雲得知美軍艦載機前去攻擊牽制羣，認爲時機已到，於十四時許派出第一攻擊波，計攻擊機27架，戰鬥機10架。十五時又出動第二攻擊波，計攻擊機27架，戰鬥機9架，直撲美軍航母編隊。
與此同時，日軍先後有兩架偵察機飛臨美軍航母編隊，雖被美軍擊落，弗萊徹認爲日機在被擊落前一定已經發出了報告，自己的位置肯定已經暴露，下令做好防空戰鬥準備，增加了在空中巡邏和甲板待命的戰鬥機數量，並將隊形變爲防空隊形，爲分散日軍的攻擊力量，兩個大隊拉開了十餘海里的距離，考慮到企業號距敵較近，弗萊徹命令企業號負責統一指揮兩艘航母的戰鬥機。幾分鐘後，企業號雷達發現88海里外有一批日機飛來，弗萊徹立即命令兩艘航母上的13架轟炸機和12架魚雷機全部起飛，前去攻擊日軍航母;甲板待命的戰鬥機也全部升空，這樣空中警戒的戰鬥機已增加到53架。
十六時二十五分，空中警戒的戰鬥機報告發現日機。企業號的戰鬥機引導員本來計劃在日機展開前進行攔截，但由於空中飛機數量很多，航母與飛機，飛機與飛機之間通訊頻繁，導致通訊阻塞，引導截擊的命令無法及時發出。
十六時二十九分，日軍機羣到達距企業號30海里處，分爲幾隊展開，這就使美艦雷達顯示屏上圖象混雜，戰鬥機引導員分不清敵我，無法指揮攔截。美軍戰鬥機充分發揮主動精神，在距企業號25海里處上前攔截，雙方發生了激烈空戰，日機被擊落6架。
十六時四十分，日機開始對企業號實施俯衝轟炸，當時第16大隊已排成防空環形隊形，企業號位於中央，周圍有9艘軍艦環護，以猛烈高射炮火進行攔阻射擊，企業號還不時以大舵角急轉彎規避攻擊。由於日軍飛行員的素質比中途島戰役時下降很多，加上美軍炮火猛烈，日軍魚雷機在佔領攻擊陣位前就被全部擊落，轟炸機也只有少數幾架突破投彈，企業號被命中3枚250公斤炸彈，炸燬升降機兩座，引發大火，炸死72人，船舷漏水，艦體橫傾，所幸傷勢不重。日機離去後，企業號進行了緊急搶修，僅用一小時就撲滅了大火，恢復平衡，航速達到24節，能夠接受飛機着艦。
日軍主力羣的第二攻擊波一直飛到距"薩拉託加"號50海里處也沒有發現美艦，因燃油消耗過半，只得返回。
在日機來襲前起飛的企業號的11架轟炸機和7架魚雷機也沒有找到日軍主力羣，轟炸機飛往瓜島機場着陸，魚雷機則返回了航母。而同時起飛的薩拉託加號的2架轟炸機和5架魚雷機卻意外發現了日軍的先遣羣，隨即發動攻擊，擊傷了千歲號水上飛機母艦。這批美機除了2架魚雷機在聖克里斯托巴爾島迫降，其餘飛機都安全返回了母艦。
弗萊徹接收了出擊的飛機後，天色已黑，爲避免夜戰，率領艦隊向南撤退。
日軍先遣羣遭到攻擊後，高速向南追擊，還派出水上飛機前去搜索，只發現1艘正在援救落水飛行員的美軍驅逐艦，再沒其他發現。當晚二十四時，山本下令撤出戰鬥，先遣羣、主力羣即以28節北撤。
日軍只顧尋找美軍航母決戰，卻忘了保護增援羣，增援羣23日被美軍發現後，果斷向西北退避，這才避免遭到攻擊，在聖伊薩貝爾島附近逗留了一整天，於24日十二時再掉頭南下，計劃於25日將增援部隊送上瓜島。
戰爭結果
此次海戰，日美雙方出動的主要兵力對比爲:航母3:2，水上飛機母艦1:1，戰列艦3:1，巡洋艦16:4，驅逐艦30:11，日軍幾乎比美軍多一半，然而日軍被擊沉航母、驅逐艦各一艘，被擊傷水上飛機母艦、驅逐艦各一艘，損失飛機90架。美軍僅一艘航母被擊傷，損失飛機17架。美軍在戰鬥中只損失了7名飛行員。然而，日本失去了61個經驗豐富的飛行員，對日本來說他們是難以替代的，因爲他們已制度化的海軍飛行人員培訓計劃能力有限和缺乏訓練有素的後備役人員。
可以說日軍在這次海戰中是徹底失利。不僅殲滅美軍航母編隊的企圖沒有實現，而且向瓜島增援的目的也沒完成。究其原因，是日軍沒將向瓜島運送援軍作爲當務之急，沒有全力保障增援羣的安全。而是隻顧攻擊美軍的航母編隊，忽視了對增援羣的保護，因此當主力羣撤退後，增援羣就失去了空中掩護，陷入被動挨打的局面，這是日軍作戰目的主次不分的重大失誤。
東所羅門海戰無疑是美國的勝利，但只有很少長期的影響，除了訓練有素的日本航空母艦飛行員進一步減少外。無法利用慢速運輸艦運送的(日本)增援部隊不久將通過其他方式到達瓜達爾卡納爾島。
亨德森機場顯示出其戰略價值，在8月28日一次個單獨的增援行動中，日軍驅逐艦朝霧號在瓜達爾卡納爾島以北70英里(130公里)的"海槽"被以該機場爲基地的美軍飛機擊沉和另外兩艘日軍驅逐艦遭到嚴重破壞。島上的爭奪戰在隨後2個月陷入僵局，其中焦點是發生在9月13日於埃德森嶺上激烈的陸戰和在10月初在埃斯佩蘭斯角有大型水面艦艇參與的戰事。
企業號前往珍珠港作大規模維修，於1942年10月15日修復。 它在10月24日回到南太平洋，正好趕上聖克魯斯羣島戰役和與翔鶴號和瑞鶴號再次戰鬥。
