1924年11月5日，馮玉祥部下帶兵進入故宮，將溥儀驅逐出宮。隨後，國民政府成立故宮博物院，任命易培基爲院長。
“九一八事變”後，日軍佔領東北逼近華北，平津形勢危急，故宮博物院內部開始有了將文物南遷之議。院長易培基和祕書長李宗侗翁婿二人是南遷堅決的擁護者，他們認爲土地失去可以再奪回來，國家亡了可以再恢復，但這些古物一旦損壞卻是永遠不可挽回的。而輿論幾乎是一邊倒地反對，包括北平軍事長官宋哲元、故宮博物館兼任祕書吳瀛等。主要理由一是“守土有責”，不能放棄文物；二是認爲若故宮文物南遷，北平這座文化歷史名城將名存實亡，且價值連城的文物安全很難保證。
北平政務委員會甚至出現過要將文物拍賣，以“充國家抗敵禦敵之資”的聲音。最終易培基爭取到張學良的支持，經多次斡旋，1932年11月在國民黨第四屆三中全會召開前，南京國民政府行政院同意了關於文物南遷的北平故宮重要文物議案。
易培基與張學良在香山碧雲寺晤談了一整天，商討南遷的具體方案。在易培基具體指揮之下，經過兩個多月的清點、裝箱工作，從幾十萬件故宮館藏中精選了20多萬件珍貴文物裝箱，共13427箱又64包，其中包括歷代名人真跡、字畫和器具以及圖書文獻等。
1933年2月5日夜間，張學良安排了嚴密保安，故宮至天安門、前門的長街上都實行了戒嚴，文物用小推車推至前門車站，第一批2118箱，共21節車廂，準備運往上海。“易培基身披斗篷，在太和殿前指揮。”然而，反對南遷的聲音從未停止。在即將出發的緊要關頭，又生曲折。當夜，北平學生被有心人士煽動，聚集於前門車站，採取臥軌的方法欲阻止文物南遷。情急時分，張學良親自出面勸說學生，才得以令列車放行。
一度躊躇不定的吳瀛，在易培基多次苦勸下允諾出任總押運官，率第一批南遷古物出發。在他看來，“這個‘青面獸楊志’的任務，比生辰綱重要得多，聲勢相當顯赫”。運輸專列避開日軍猖獗的津浦線，先走平漢、隴海線，再轉津浦線。故宮博物院對南遷的行程實行了嚴格保密，除此之外，爲確保南遷文物安全，在車頂四周各個車口都架起機關槍，各車廂佈置了荷槍實彈的武裝憲警。列車所過之處，地方軍政長官均派武裝馬隊於專列兩側接力奔跑，在土匪活動猖獗的徐州一帶，鐵路兩側的壕溝裏更是佈滿了高度戒備的國軍官兵，爲專列提供保護。
日本關東軍對這批珍寶文物覬覦已久，在運送過程中一直在打聽文物下落。關東軍司令本莊繁曾派特務去北平偵查，企圖在文物南遷途中設法派飛機轟炸，因未能得到故宮文物的任何準確消息，本莊繁的轟炸計劃成泡影。
文物原擬運到南京，但因南京文物保存庫尚未建成，南遷文物首先到達上海，儲藏在租界的臨時倉庫內。3月中旬第二批文物運送開始，直至5月，故宮文物分五批運送完畢。就在第五批文物準備運送出宮時，故宮博物院院長易培基被控利用故宮寶物南遷“侵佔、盜賣古物”，國寶南遷戛然而止。時至秋天，當確認第五批寶物已在著名瓷器和青銅器專家吳玉章的押送下安全南遷後，易培基及其女婿李宗侗分別辭去了各自職務。易培基1937年在上海含冤辭世。
1934年1月，馬衡接替易培基出任院長一職，繼續主持文物大遷徙，並採用科學方法對文物進行保護。馬衡到達上海後對文物進行清點，編印了《存滬文物點查清冊》。1936年8月，南京朝天宮庫房竣工，同年底，暫存上海的文物陸續運抵南京。然而故宮文物的輾轉之路遠未止於此。1937年7月全面抗戰爆發，平津迅速淪陷，危及南京，剛來南京不到一年的文物將再次上路：南京政府下令要求文物緊急裝箱，伺機西遷。
第一批文物於8月14日在馬衡的監護下遷離南京，沿長江至武漢，後由陸路至長沙，存放於城郊湖南大學圖書館。從英國展覽回來還未拆箱的80箱珍貴文物也同批西遷。這批文物中包括甲骨文、鐘鼎、碑拓，還有范寬的《溪山行旅圖》、李唐的《萬壑松風圖》、吳道子的《鍾馗打鬼圖》以及張擇端的《清明上河圖》等一些名家字畫及書法等曠世珍藏。然而南京失守，日軍緊逼長沙。1938年春，得到批准後，文物走陸路開始向西南方遷移，行政院指定文物車隊繞道桂林以避開湘西一代土匪，再由廣西轉向貴州，最後安置於貴州安順的華嚴洞，併成立故宮博物院安順辦事處。文物剛剛離開長沙，日軍飛機便炸燬了湖南大學圖書館。6年之後，1944年豫湘桂會戰，桂、柳失守，危及貴州，這批文物又於當年12月遷至四川巴縣飛仙岩。
第二批文物於1937年11月20日從南京出發，經津浦路到徐州，再經隴海路到鄭州、西安，再轉寶雞，最後經漢中至成都。這批文物主要包括故宮館藏書畫和玉器，共7000多箱，以及古物陳列所、頤和園、國子監的文物共7286箱。這批文物遷移一波三折，途中於鄭州曾遇日軍飛機轟炸，運送文物專列開入一個廢舊貨場才得以倖免。漢中至成都由於天氣惡劣，路況險峻，有時一段山岩棧道長2裏，來回傳遞一趟文物卻需要兩三日，這段運輸前後花了10個月時間，直到1939年3月才完成。又因成都當地氣候潮溼，多雨多霧不利於文物保存，且鄰近重慶，7月，這批文物又從成都開始往峨眉山深處搬遷，藏於萬年寺藏經閣的大殿中，同時故宮博物院峨眉山辦事處成立。
在第二批文物西遷的同時，第三批也在南京陷落前四天通過一艘英國輪船“黃埔號”離開了南京。第三批是西遷文物中數量最大的一批，以陶瓷器爲主，不僅有商周、西周陶器，還有隋唐時期的白瓷和三彩陶，另外還包括巧雕和文玩精品。1937年12月9日，雨夜中的浦口碼頭，滿載故宮國寶的“黃埔號”，搭載着一羣無助的南京市民，駛向漢口。本預備經漢口轉向重慶的文物，由於重慶情勢危急，接令轉向樂山。途中經宜賓時，運輸船發生故障，接駁船隻未安排到位，爲保證安全，只好將文物暫存於宜賓真武山下的山洞裏。最終歷經艱險於1939年8月中旬至9月中旬將文物水運至樂山，存放於茶溪附近的山洞裏，併成立故宮博物院樂山辦事處。
在整個文物分五批南遷、三批西遷的過程中，需躲過日軍的轟炸、土匪的攔截、虎狼的威脅、道路的險峻、特務的跟蹤等千難萬險。在運送過程中，故宮職員在參與文物保護的同時，還要展開清點、索引編目工作，以保證文物數量無一疏漏。他們之中有爲文物獻身的，也有蒙受不白之冤的。特別是文物西遷的過程輾轉曲折，且意外頻發。第二批文物存放於重慶時，因木板不堪重負坍塌損壞兩件文物；1937年12月，在寶雞火車站運輸至臨時倉庫途中，又因火車相撞禍及運輸車輛，致使一箱黃瓷宮碗和一箱鐘罩損壞；文物經由重慶轉至樂山途中，朱學侃在察看艙位大小時，失足跌入艙口內，重傷身亡，成爲文物遷徙過程中犧牲的第一人。
抗戰勝利後，三批西遷文物均運往重慶枇杷山。1946年1月，所有西遷文物在重慶集中裝車裝船後，踏上了“東歸”南京的旅程。直至1947年11月，當年從北平運出的珍貴文物在各省流落長達14年後，終於集結於南京。
