蘭陵王是被皇帝高緯用毒酒賜死的。
北齊後主高緯性格懦弱，與他的列祖列宗相比，荒淫有餘，殘暴稍次之，不過殺起自己的親人來，卻毫不手軟。公元565年的一天，高緯在與蘭陵王談及邙山之捷時，頗有人情味地說道“入陣太深，失利悔無所及。”蘭陵王聽到自己的皇弟如此心疼自己，內心不免激動、熱乎，深情 地回了一句“家事親切，不覺遂然。”正是這句表親近、表忠心的話爲他招致了殺身之禍。史載：“帝嫌其稱家事，遂忌之。”因爲在小心眼的後主高緯看來，家事是我高緯的，不是你高肅可以隨便說的。開始猜忌擁有兵權的蘭陵王是否想取而代之，想把“國事”變成“家事”。
蘭陵王說錯話後，深感大難將至，整日惶恐不安，儘管一再低調行事，刻意淡化自己，但終是躲不過“君叫臣死、臣不得不死”的悲劇宿命。武平四年(公元573年)五月的一天，後主高緯派使者看望皇兄高肅，送來的禮物竟是一杯毒酒。蘭陵王悲憤至極，對自己的愛妃鄭氏說：“我忠以事上，何辜於天，而遭鴆也!”鄭妃勸他說：“何不求見天顏?”天真的鄭妃以爲可能只是兄弟之間的一場誤會，只要高肅向皇帝求情，就可能討回性命。而蘭陵王自己心裏明白，向後主高緯討個說法根本沒有用。一年前，和自己一起出生入死的重臣老將斛律光，不也是無辜被引誘入宮、用弓弦殘忍勒死的嗎?萬念俱灰的蘭陵王，扔下一句“天顏何由可見”，遂將鴆酒一飲而盡，毅然決然地離開了這個亂糟糟的世界。死前燒掉所有債券.其時，蘭陵王僅30歲，死後被安葬在都城鄴(今邯鄲臨漳縣境內)以西。重要軍事統領蘭陵王的遇害，預示着北齊王朝的行將終結。四年後,失去了軍事支柱的北齊王朝被北周皇帝宇文邕滅掉,高氏子孫幾乎全遭屠戮。
