元至正二十年，朱元璋軍下金華，定括蒼，仰慕劉伯溫的名聲，盛情邀請出山。此時劉伯溫已50歲，應邀前往金陵)，進獻"十八策"，論天下安危，於色。朱元璋大喜，專設禮賢館款待。從此，劉伯溫成了朱元璋的主要謀士，宏才大略得到了施展。劉伯溫在統一中國創建明王朝的過程中，立下了汗馬功勞。
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劉伯溫被朱元璋聘至應天，充任謀臣後，劉伯溫就針對當時形勢陳時務18策，提供了一些關鍵性的軍事策略，如先滅了陳友諒，與張士誠、方國珍暫時妥協，避免兩線作戰、各個擊破的建策。爲朱元璋採納。朱元璋先後攻滅了陳友諒、張士誠、方國珍等勢力大多按劉基的計策行事。二十四年間共參與軍機八年，籌劃全局，有定策之功。
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劉伯溫是大明王朝的開國元勳之一，但朱元璋大封功臣時，劉伯溫卻不求名利，不以功臣自居，一再謙讓，故官爵比其他功臣低，但即便如此，由於他嫉惡如仇，剛正不阿，敢於直言，不久便得罪了丞相李善長、胡惟庸等人，並逐漸失雲朱元璋信任。洪武四年(1371)，劉伯溫請求告老還鄉，退出政治舞臺，時年61歲。
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劉伯溫還鄉後，雖然不與地方官來往，從來不講自己的功勞，唯棋酒詩文自娛，行爲十分謹慎，但仍遭丞相胡惟庸暗算，指使人誣陷他在家鄉強佔有"王氣"的墳地，引起朱元璋疑忌，被奪去俸祿，致使劉伯溫引咎京，不敢回家。後憂鬱成疾，吃了胡惟庸派來的太醫藥後，病情加重，朱元璋遣使護送回家。不久，便不明不白死去了。享年65歲。
