公元670年四月，吐蕃大舉入侵西域，先後攻陷了西域的白州等十八個羈縻州，後又聯合陷龜茲撥換城(今新疆阿克蘇)。隨後，吐蕃又先後攻佔了疏勒、龜茲等地，使得唐王朝在西域的統治岌岌可危。公元670年四月初九，唐朝以薛仁貴爲左衛大將軍，阿史那道真爲右衛員外大將軍，左衛將軍郭待封爲副將，領兵十萬，出征吐蕃。
大軍進入吐蕃之境後不久，道路崎嶇、氣候多變，許多將士有水土不服之感，薛仁貴說道：“烏海險遠，車行艱澀，若引輜重，將失戰機!”於是下令郭待封率領後勤輜重部隊在大非川地區留守，自己則率領輕騎長途奔襲。安排好一切之後，薛仁貴就領兵出發前往烏海。途中在河口(今天的青海瑪多)遭遇數萬吐蕃軍隊，薛仁貴臨危不亂，鎮定自若，拉開架勢就與吐蕃軍隊展開激戰。很快唐軍就擊敗了吐蕃軍隊，這一仗吐蕃軍隊傷亡過半，唐軍繳獲了數萬頭牛羊。
此時唐軍士氣高昂，一路凱歌，正欲一鼓作氣、直搗烏海之時，後方傳來消息說後勤糧草輜重全部被吐蕃軍隊奪取了。這個消息讓衆軍頗爲震驚，糧草輜重盡失意味着全軍將沒有後勤保障了，如果再繼續深入敵境作戰的話，那就是孤軍冒進，萬一陷入吐蕃軍重圍，那就慘了。
唐軍的後勤輜重糧草怎麼會全部被吐蕃軍奪取了呢?原來左衛將軍郭待封自以爲自己的資歷、官職都比薛仁貴高，爲了搶功，於是貪功冒進，擅自率領後勤部隊繼續奔走。由於當時唐軍都是靠牛馬車運輸糧草，加之道路崎嶇，氣候多變，大軍行駛速度緩慢。而且唐軍深入腹地，對當地的地理環境頗爲陌生，所以沒走多遠就遭遇了20萬吐蕃大軍。唐軍一路長途跋涉，軍士們已經是氣喘吁吁了，還沒等他們喘口氣，吐蕃軍隊就發起了攻擊。結果可想而知，後勤部隊被全部殲滅。
得知後勤部隊被吐蕃軍隊全部殲滅，糧草輜重盡失的消息後，薛仁貴無奈，只得領兵返回。八月，薛仁貴遭遇了欽陵率領的40萬吐蕃大軍，薛仁貴無險可守，唐軍無糧草供應，而且敵衆我寡，最終全軍覆沒。薛仁貴等一些主將、副將被俘，最後薛仁貴無奈答應了吐蕃提出的唐軍不得進入吐谷領地的條件，這才獲得釋放。
大非川之戰，十萬唐軍全軍覆沒，這時名將薛仁貴一生唯一的一次敗仗。之後吐蕃佔領了青海西部，唐朝無奈撤銷了四鎮建制，安西都護府遷到了西州(今天的新疆吐魯番)。薛仁貴回到京城之後被貶爲庶民，從此遺恨一生。
