1218年，成吉思汗滅掉西遼，蒙古帝國開始與中亞國家花剌子模接壤。花剌子模人以經商著稱於世。蒙古帝國興起後，大批花剌子模商人來到蒙古，通過與蒙古人的貿易，獲得了豐厚的利潤。由於花剌子模商人販賣來的珍稀商品引起了蒙古貴族們的強烈興趣，成吉思汗曾專門降旨，命令在商路沿途設立驛站，保護花剌子模商人的活動，雙方逐漸建立起了密切的貿易關係。
此後，成吉思汗又命令蒙古諸王、貴族、高級將領、后妃們各自挑選兩三名親信，組成一支龐大的蒙古商隊，前往花剌子模進行貿易。這支蒙古商隊的規模很大，有四百多人和500頭駱駝，攜帶有黃金、白銀、絲綢、駝毛織品、海狸毛皮和黑豹皮等貴重商品。
當蒙古商隊行至花剌子模邊境的訛答剌城(今哈薩克斯坦境內)時，該城守將對蒙古商隊的金銀財物起了貪心，他先是誣衊蒙古商隊是間諜，隨後又殺害了商隊的全部成員，洗劫了他們攜帶的財物。商隊遇害的消息傳來後，成吉思汗立即派專使前往花剌子模交涉，要求交出兇手。
花剌子模王摩訶末不但拒絕了成吉思汗的要求，還下令殺害了成吉思汗派來交涉的使者。成吉思汗聞訊後十分憤怒，決心用戰爭來懲罰花剌子模，爲商隊報仇。成吉思汗率軍親征，殺人元兇終被懲處1219年秋，成吉思汗率20萬蒙古大軍出征花剌子模。花剌子模雖然擁有40萬軍隊，又有精良的武器、充足的物資儲備和堅固的城池，但軍心渙散，戰鬥力不強。
蒙古軍隊首先圍攻訛答剌城，不斷向城裏發射石塊、火箭、毒箭。但訛答剌城牆高大堅固，守軍據險堅守，蒙古軍隊一時難以攻破。於是，成吉思汗留下兒子察合臺、窩闊臺繼續攻城，自己則親率主力進攻花剌子模軍事重鎮不花剌。1220年2月，成吉思汗到達不花剌，蒙古大軍從三面包圍了城市。
隨着成吉思汗一聲令下，蒙古大軍陣中炮石紛飛，成排的火箭射入城中。圍攻三天之後，守城的將領看到蒙古軍隊驍勇善戰，攻城很是兇猛，擔心城被攻破，趁着夜色率2萬士兵突圍。成吉思汗立刻派騎兵追擊敵軍，徹底殲滅了這支潰逃的軍隊。次日，不花剌城宣告投降。
爲了報復抵抗過蒙古大軍的不花剌軍民和爲戰死的將士復仇，蒙古軍隊在掠取了不花剌的所有財物後，將這座美麗的城市付之一炬。不久，察合臺、窩闊臺也攻下訛答剌，他們抓到了下令殺害蒙古商隊的花剌子模將領，用酷刑處死了他，又在城裏大肆殺戮，替被殺的商隊報了仇。
追擊花剌子模國王，蒙古大軍橫掃俄羅斯、烏克蘭隨後，成吉思汗開始進攻花剌子模的新都撒麻爾幹。爲了抵抗成吉思汗，花剌子模國王摩訶末增修了工程浩大的壁壘，調集了十幾萬波斯和突厥士兵協助守城，還找來20只戰象助威。面對圍城的蒙古軍隊，花剌子模軍曾發動過幾次反擊，並出動了戰象，但是戰象卻被蒙古軍隊的火器所驚，掉頭衝入花剌子模軍中，結果花剌子模在首戰中慘敗。
初戰失利後，花剌子模的士氣開始瓦解，城中士兵紛紛攜眷屬及輜重出降，貴族和僧侶也潛入成吉思汗軍營中商洽投降條件，並在得到蒙古人的承諾後開城投降。
蒙古大軍進入撤麻爾幹後才發現，摩訶末早已逃走，成吉思汗於是派大將哲別和速不臺率軍隊前去追擊。摩訶末不停地逃跑，最後逃到裏海的一個小島上躲了起來，僥倖逃過了蒙古人的追捕，但受到極度驚嚇的摩訶末也走到了自己生命的盡頭，不久後就病死在這座孤島上。
具有戲劇意味的是，追擊摩訶末的蒙古軍隊並沒有得知他的死訊，爲了捉拿摩訶末，這支蒙古軍隊從裏海南邊攻入波斯和南高加索地區，此後又越過高加索山，橫掃欽察草原、俄羅斯平原南部及烏克蘭地區。摩訶末死後，他的兒子扎蘭丁糾集了一些殘兵敗將，企圖繼續抗擊蒙古大軍。
1221年，蒙古軍隊在印度河畔與扎蘭丁的部隊展開了決戰。靈活機動的蒙古鐵騎再次顯示出強大的威力，花剌子模的軍隊被徹底擊潰，扎蘭丁逃入印度。
1223年，成吉思汗率主力部隊東返。由哲別、速不臺統領的部隊也在擊敗了斡羅思(俄羅斯)諸國王公與欽察人的聯軍後退兵，大軍渡過伏爾加河，經由裏海、鹹海以北與成吉思汗會師，一同回到蒙古，第一次西征取得勝利。
