正德十六年(1521年)，正德帝駕崩，張太后眼見皇位無人繼承，不得不聽從內閣建議，將正德的堂弟過繼過來當兒子，扶他坐上皇位，即嘉靖帝。
嘉靖拜張太后所賜，由地方藩王轉身爲皇帝，一場爭權鬥爭也就此開始。嘉靖皇位還沒坐熱就嘟囔着：“我有父母，憑什麼讓我當別人的兒子?”還吵着要讓自己的母親進宮，不然就不當這個皇帝。張太后沒辦法，只好請嘉靖的生母進宮，以藩王妃子的待遇安置。嘉靖對此非常不滿，隧尊自己的母親爲皇太后，貶降張太后爲皇伯母。從此，張太后老老實實待在後宮，不敢妄言半句。
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嘉靖警告張太后之後，就準備收拾張家。張太后有兩個弟弟—張鶴齡和張延齡，二人依仗國舅的身份橫行不法，官府卻不敢過問。到了嘉靖朝，二人頭上沒有了“國舅爺”的耀眼光環，那些平時跟他們走動頻繁的達官貴人見他們失勢，自然換了副嘴臉，跟他們見面連個招呼都不打。
按理說，張家應當懂得收斂纔是。可張延齡卻昏了頭，爲了債務糾紛竟動刀殺人。一個過氣的前國舅如此囂張，再不加以懲辦，大明國法何在?於是官府一邊將張延齡鎖拿歸案，一邊將案情上報朝廷。嘉靖接到報告後，當即下旨讓錦衣衛調查此案。
正巧這時嘉靖有了第一個孩子，宮中舉辦慶祝活動。張太后乘機前去道賀，準備求他放過弟弟。哪知嘉靖知道她的來意，壓根不見她。張太后求見不成，只好垂淚回宮。
不久，有人告發張家參與過謀逆活動，由於害怕事情敗露，還曾殺人滅口。對於這樣一件捕風捉影的陳年舊事，嘉靖問都不問就把它定性爲謀逆案，將張家兄弟打入死牢。消息傳入內宮，張太后大驚失色，當即脫下華麗服裝，穿上破衣爛衫，提着破草蓆，徑自闖入嘉靖宮中，跪倒在他面前，苦苦哀求他放過張家。嘉靖打量着罪婦打扮的張太后，心頭掠過一絲未曾有過的快感，撂下一句狠話：“要我放過你們張家，想都別想!”此話不啻五雷轟頂，張太后聽了失聲痛哭。
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儘管張太后鄙薄嘉靖生母、也冒犯了嘉靖，但她是前朝太后，又是嘉靖的伯母，而且還扶他上位，好歹是他的恩人。嘉靖不念舊情也就罷了，怎能恩將仇報下毒手?他這種極端做法引起滿朝大臣非議，就連他的親信大臣張璁也看不下去了，向他諫言：“陛下欲辦張家滅族大罪，而張太后也是張家一員，請問如何處置她?”
嘉靖聽了很不高興，但仔細一想：張太后確實是道繞不過去的彎，於是下詔撤銷張家子虛烏有的謀逆罪名。
張家雖避免了一場滅門大禍，但張鶴齡病死獄中，張延齡身負命案，秋後處決。張璁擔心出現尷尬局面，請求嘉靖赦免張延齡的死罪，改判爲長期關押，以防張太后絕食自盡。豈知嘉靖要的就是這種結果，便以國法無私、除惡務盡的大道理駁斥張璁建議，維持原判。
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張延齡伏法，凶訊傳入內宮，張太后終日以淚洗面，不吃也不喝，沒過幾天便一命嗚呼了。
