朱厚照爲了巡遊江南的夢想，做了太多的荒唐事，甚至爲此搭上了自己的性命與大明的國運
正德十四年(公元1519年)六月十四日，久懷異志、陰謀作亂的江西寧王朱宸濠殺死朝廷命官，率衆起兵作亂。七月十三日，南京守備、參贊等官纔將朱宸濠反叛的事奏到朝廷。武宗聽到消息後，立即下令兵部諸官到左順門集議。衆人討論後決定派兵征討，上奏皇帝裁決，接連三天不見答覆。武宗因上次南巡未能如願，想趁親征之機遊歷江南，於是下旨出征。消息傳出後，衆大臣力勸武宗不可。但武宗心意已決，於七月二十六日下詔親征，指出朱宸濠的罪狀，並下令削去他的封爵和宗籍。
但是，就在武宗下詔南征的同一天，朱宸濠便已經被以王守仁爲首的平叛大軍生擒，朱宸濠叛亂被平定。
八月二十二日，武宗從京師出發，率領京軍、邊軍精銳部隊數萬人南下。八月二十六日，武宗到達涿州，居住在太監張忠的私人宅第中。此時，王守仁將已經擒拿朱宸濠的奏疏送到了武宗手中。武宗讀完奏疏後，繼續南征，並多次下詔書阻止王守仁到京城獻俘虜，讓他等候武宗的車駕前往。
八月二十九日，大學士楊廷和也知道了朱宸濠被俘一事，於是上書委婉地提出撤兵建議，想阻止武宗南征。但武宗南巡剛剛起步，根本不想回撤，將諫言置之一旁，繼續南征。
九月十六日，武宗到達臨清。王守仁將朱宸濠押解到南京杭州，交給太監張永。九月二十二日，武宗自臨清北返，將因病留住在張家灣的美人劉氏接到臨清。十月二十二日，武宗從臨清出發，前往徐州。一路上，武宗經常捕鳥捕魚賞賜臣下，而臣下則獻金獻帛向武宗表示謝意。江彬還不時假傳旨意，向當地官員徵錢徵物。
江彬在武宗從臨清起行後，向武宗告發錢寧。武宗聽說錢寧與朱宸濠勾結，不由大怒，下令將留守臨清的錢寧抓住，又派人將其在京城的妻子兒女等抓獲，關押到監牢之中，並將其家抄沒。
十二月初一，武宗抵達揚州府。第二天，武宗率領數人騎馬在府城西打獵，從此，天天出去打獵。衆臣進諫無效，便請劉美人出面，終於勸住了好玩成性的皇帝。
十二月十八日，明武宗親自前往妓院看各位妓女，從此，揚州的妓女身價倍增。
正德十五年二月初六，張永押解朱宸濠等欽犯來到南京江口，獻俘報命。此後，武宗繼續在南京一帶遊玩。八月，樂不思蜀的武宗視十萬火急的兵書爲兒戲，繼續在南方巡幸。不久，民間傳言朱宸濠的反叛事情有變故，武宗開始疑心。而劉夫人也力勸武宗還京，武宗纔開始有回京的打算，但遲遲不肯起駕。閏八月初七，武宗決定回京。初八，武宗在南京受俘。九月十五日，武宗在清江浦駕舟捕魚，不料跌落水中。武宗雖然被救上船，但從此受驚成疾，無法救治。十月二十六日，武宗回到通州。
十一月二十九日，王守仁、伍文定等人平叛的功勞全部被抹殺，而成了武宗親征大捷。此後，武宗令朱宸濠等人自盡。十二月初十，武宗回到京城。正德十六年(公元1521年)正月初一，武宗賜羣臣假，免宴。正月初六，武宗病重。正月初十，由於武宗病重，郊祀禮改爲占卜。
二月初一，武宗因病罷朝。二月初二，捕獲妖人段及其妻王滿堂。武宗見王滿堂長得嬌美豔麗，抱病臨幸，不顧性命。同年三月，武宗駕崩，年僅三十一歲。五月初八，尊諡“毅皇帝”，廟號爲武宗。九月二十二日，葬於康陵。
自此，酗酒好色、蕩遊無度、荒唐一世的明武宗結束了他的一生，因無子可繼承皇位，朱厚熜即皇帝位，是爲世宗。
