公元前210年(秦始皇三十七年)冬，秦始皇趙政遊會稽途中患病，派身邊的蒙毅去祭祀山川祈福，不久秦始皇在沙丘病死，死訊被封鎖，趙高擔心扶蘇繼位，蒙恬得到重用，對自己不利，就扣住遺詔不發，與胡亥密謀篡奪帝位，他又威逼利誘迫使李斯和他們合謀，假造遺詔，矯詔擁立胡亥繼位，敕令賜死扶蘇，史稱沙丘之變。
“遺詔”指責扶蘇在外不能立功，反而怨恨父皇，便遣使者以捏造的罪名賜公子扶蘇、蒙恬死，扶蘇自殺，蒙恬內心疑慮，請求復訴。
接到命令後，蒙恬覺得可疑，勸阻扶蘇：“皇帝陛下在外地，沒有立太子，派微臣率領三十萬大軍防守邊疆，又派您監軍，這是天下的重任啊，現在隨便一個使者來，就自殺?怎麼知道這不是有詐?我們應該上書請示，請示了再請示，再三請示，那時候死還不遲。”
但扶蘇說：“父親要賜死兒子，有什麼好請示的?”但扶蘇最後自殺，蒙恬拒絕自殺，被解除兵權關押在上郡的陽周，軍隊交由裨將王離指揮。
胡亥殺死扶蘇後，便想釋放蒙恬，但趙高深恐蒙氏再次貴寵用事，對己不利，執意要消滅蒙氏，便散佈在立太子問題上，蒙毅曾在始皇面前毀謗胡亥，胡亥於是囚禁並殺死了蒙毅，又派人前往陽周去殺蒙恬。
使者對蒙恬說：“你罪過太多，況且蒙毅當死，連坐於你。”蒙恬說：“自我先人直到子孫，爲秦國出生入死已有三代，我統領着三十萬大軍，雖然身遭囚禁，可我的勢力足以背叛，但我知道，我應守義而死，我之所以這樣做是不敢辱沒先人的教誨，不敢忘記先主的恩情。”
使者說：“我只是受詔來處死你，不敢把將軍的話傳報陛下。”蒙恬長嘆道：“我怎麼得罪了上天?竟無罪而被處死?”沉默良久又說：“我的罪過本該受死，起臨洮，到遼東築長城，挖溝渠一萬餘里，這其間不可能沒挖斷地脈，這便是我的罪過呀!”於是吞藥自殺。
