早期經歷
李定國，字鴻遠(或作寧宇、霖宇、一純、大綬)，1621年(天啓元年)六月十一日出生於陝西延安一個貧苦的農民家庭。公元1630年(崇禎三年)，年僅十歲的李定國參加了張獻忠起義軍，張獻忠看到李定國相貌不凡，收做養子。張獻忠有四個養子，老大是孫可望，然後就是李定國，老三老四是劉文秀和艾能奇。從此，李定國追隨張獻忠。
公元1637年(崇禎十年)，十七歲的李定國即率部下二萬人，跟隨張獻忠攻打河南和湖北。公元1641年(崇禎十四年)二月，他又喬裝成明軍差官，同二十匹輕騎連夜飛奔到襄陽城下，後攻佔襄陽，明督師大學士楊嗣昌所儲軍資十餘萬，皆爲農民軍所得。襄陽大捷是張獻忠起義軍開始走向勝利的轉折點。
公元1644年(崇禎十七年)十一月，張獻忠正式在成都建立大西政權，李定國以戰功卓著被封爲安西將軍，監管十六座軍營。這時李定國才二十四歲，而他身高八尺，相貌英俊，做事有度，在軍中以寬容和仁慈而出名，作戰時則一馬當先，英勇無比，被人稱爲“小尉遲”或“萬人敵”，是大西軍中智勇雙全的戰將。
自從清軍入關以來，民族矛盾開始上升爲社會主要矛盾。公元1646年(清順治三年、明隆武二年)八月，張獻忠率大西軍五十萬北上抗清，不幸於十一月二十七日在西充鳳凰山被清軍射中，不久就死了，張獻忠死後軍中大亂，頓時驚潰，傷亡慘重。孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇四將軍在危難中收集殘部數千、家口萬餘人，由順慶(今南充市)急速南下，一晝夜馳數百里，才保存下部分有生力量。十二月，大西軍至重慶江北，南明總兵曾英率兵阻擊。農民軍在斷糧十餘日的情況下，搶渡長江，殺曾英，使十幾萬殘明軍頃刻瓦解。在重慶，四將軍處死了唆使張獻忠妄殺兵民，久爲軍中積恨的左丞相汪兆麟，乘勝進抵綦江。四將軍傳諭各營：“各宜同心協力，共扶幼主，克成大事”，提高了士氣，“傳諭之後，歡聲滿營……各營帖然”。大西軍又開始從逆境中發展起來。
平定黔滇
公元1647年(清順治四年、明永曆元年)正月，大西軍向貴州進軍。三月，連克貴陽、定番州、永寧州，貴州西部諸郡望風而降。
在貴陽，四將軍對大西軍今後的出路和策略進行了商討。孫可望主張
李定國抗清兵到廣東南嶺一代，若有危機可以出海，李定國則主幫助南明，恢復大明江山。由於清軍入關，張獻忠對明朝的態度已有所改變。他在北上抗清前夕曾對部將說：“三百年的大明是中華正統，他沒有滅亡是天意，我死了以後，你們要歸順大明，不要做不義之事。"大西軍的失利，也使李定國感到自己反明的失誤，此時李定國想要歸順南明，恢復明朝政權，孫、李兩人爭執不下，李定國氣憤地說：”你要是有本事就自己去，不要拉上我墊背“，於是拔出戰刀自刺。衆將奪下戰刀，立即撕破一面戰旗爲其裹傷，也一致表示願意聽從李定國的命令。孫可望見狀只得收回己見，四將軍設壇盟誓各自恢復了各自的本來姓氏，尊崇孫可望爲首，聯明抗清之勢開始形成。
此時雲南正值阿迷州土司沙定洲之亂，明黔國公沐天波逃離昆明。由於副將龍在田早在張獻忠谷城詐降時與孫可望相識，便派人向孫可望求援說：“如果你們興義師來討伐，那麼雲南全省可以拿下。”四將軍認爲這是擴大農民軍轄地的好機會，便以爲黔國公復仇的名義出兵雲南。沙定洲聞訊，驚恐萬狀，棄昆明南逃。
公元1647年(清順治四年、明永曆元年)四月，大西軍開進昆明，城中百姓萬人空巷的出來迎接。四將軍馬不停蹄進行分路平定，說服沐天波與農民軍聯合，宣佈：“共襄勤王，恢復大明天下”。
八月，四將軍在昆明共同稱王，孫可望稱平東王，李定國稱安西王，劉文秀稱撫南王，艾能奇稱定北王，仍然保持着農民軍的傳統，每次遇到大事開會，四個人並列坐一起，各營將士的賞罰都有孫可望說了算。
孫可望隨着地位提高，個人野心逐漸膨脹。明御史任僎，投其所好，對孫可望說：“孫將軍不如自己做一國之主，設置百官，發印錢幣，頒佈新年號”，孫可望聽到後十分高興，然而李定國十分鄙視這種做法，每次說到這個就十分牴觸。孫可望便與親信王尚禮策劃，欲壓服李定國，樹立個人權威。公元1648年(清順治五年、明永曆二年)四月初一，各部隊同赴演武場集合，李定國部先入武場，軍中按慣例放禮炮，升帥旗。孫可望指責李定國說：“你平日不把我放在眼裏。“然後發令杖責李定國一百軍棍。李定國大怒說：”我和你是兄弟，只是大軍暫時沒有統帥，尊你爲主罷了，我何必指望你。“爲防止分裂，前軍府都督白文選從身後抱住李定國說：”請李將軍暫時忍讓，如果你離開了，那麼大軍就會分裂，我們會被人乘虛而入。“李定國勉強受責，諸將求情才被杖責五十軍棍。打完以後，孫可望假惺惺地抱住李定國痛哭說：”我是爲了大義，希望賢弟不要記恨，以後我們同心同德。“李定國爲了維護大西軍的團結，忍受了這場侮辱，然後請令去平定沙定洲。“
五月，定北王艾能奇在征討東川的戰鬥中，中毒箭犧牲，所部爲孫可望收編。八月，李定國、劉文秀破沙寨，生擒沙定洲，滇東全平。大軍回師時，沐天波“頓首謝”，當地人因爲受沙定洲平時殘害恨透了他，聽說他被殺無一不拍手稱快。
由於四將軍在雲南實行了恢復生產有利於民的政策，彝、白、壯、傣等族人民紛紛參軍，大西軍擴大到二十餘萬人，還增加了新武裝——象隊。僅李定國部就有五萬多人。生產也有了很大發展，當年就出現了大豐收，軍民和平相處的景象。
聯明抗清
公元1646年(清順治三年、明隆武二年)十一月，明廣西巡撫瞿式耜擁立桂王朱由榔在肇慶稱帝，年號永曆，建立南明最後一個政權。孫可望不顧”聯明抗清”的大義，妄圖割據雲南，獨霸一方。李定國義正辭嚴地對他說：“肇慶已經有了永曆皇帝，你也不看看你有什麼德行，竟敢妄自尊大，難道是想自取滅亡嗎?”礙於李定國、劉文秀實力雄厚，孫可望暫時打消了這個想法，但內心卻耿耿於懷。明雲南副使、孫可望的同鄉楊畏知窺透孫可望的心思，慫恿說：”孫將軍和其他三位將軍地位並列，並不是靠的什麼虛名而服衆，今天永曆帝只是在肇慶，你真的不像成爲一方雄主麼?“孫可望說：”既然有了皇上，我那就‘挾天子以令諸侯’，想必他們不會反抗我的。“遂於公元1649年(清順治六年、明永曆三年)四月派楊畏知爲正使，與永曆帝談判“聯合恢剿”，並要求封爲秦王。李定國雖然知道孫可望是怎麼想的，但爲實現“聯明抗清”的願望，只好默不作聲。但是孫可望的要求卻被永曆帝及其臣屬拒絕，孫可望在任僎的攛掇下，於公元1650年(清順治七年、明永曆四年)八月自稱“秦王”，把雲南稱呼改作雲興省，並且私自鑄造錢幣。李定國對此很不滿。
九月，孫可望率軍入貴州，並分兵規取川南，擴充根據地。李定國被派進攻安順，明威清道黃應運乘機遊說：”如果依靠大明天子的名號，再加上將軍的神武，掃清奸逆，天下有誰敢與將軍爲敵。”於是李定國和他歃血爲盟，共同輔助明室，表示絕無二心。孫可望得知此事，將黃應運處死，李定國心裏十分厭惡孫可望，二人矛盾愈益加深。
很快貴州被平定，孫可望自往貴州，留李定國固守雲南。李定國加緊練兵，準備東進，劉文秀平定了川南，大西軍又建立起以雲貴爲中心的新基地。
然而永曆政權的處境卻江河日下。公元1649年(清順治六年、明永曆三年)清軍攻佔湖南，第二又攻佔桂林，瞿式耜被殺，朱由榔逃到梧州又逃南寧，只得依靠大西軍這唯一的一支力量了。
公元1651年(清順治八年、明永曆五年)初，朱由榔派使臣前往貴州，封孫可望爲冀王，但孫“猶不受”。李定國等勸孫可望仍派楊畏知與明談判，孫雖然表面答應，暗地卻派出精兵赴南寧，殺死五大臣，逼迫朱由榔改封他爲秦王。年底南寧又陷落，朱由榔逃到瀨湍。公元1652年(清順治九年、明永曆六年)正月，孫可望派人將永曆帝接到貴州安龍所，改名安龍府，答應每年向永曆帝送錢糧，以供皇室開銷，而永曆帝允許孫可望今後的大小戰事，可以先斬後奏。這樣，大西軍與永曆政權的聯合抗清陣線才正式建立。
留在雲南的李定國，爲了“聯明抗清”，繼續實行政治和經濟改革，減輕百姓的負擔，使滇南出現一定的安定局面。他終日操練兵馬，製造盔甲，訓練象隊，一年內練就精兵三萬。還舉行了生童考試，對考中秀才者，發給賞錢三百串，鼓勵大家好好讀書，若以後恢復江山，就讓他們去做官。
兩蹶名王
公元1652年(清順治九年、明永曆六年)春，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，進攻貴州，命吳三桂由嘉定(四川樂山)出敘州(四川宜昌)進攻川南。清廷的目的是要用兩路夾擊之策，實現對大西軍抗清基地的包圍。面對緊迫局勢，李定國給孫可望寫信，要求出兵湖廣，粉碎清兵圍剿。孫可望表示同意，決定大西軍兵分兩路出擊，北路軍以劉文秀爲主將，白文選、王復臣爲副將，進攻四川;東路軍以李定國爲主將，馬進忠、馮雙禮爲副將，進攻湖南。孫可望則統率”駕前軍”留守滇黔，大西軍從此開始與清軍主力正面交鋒。
三月，李定國率步騎八萬和五十頭戰象出征。臨行前訂約法五條：不殺人、不姦淫、不搶財貨、不宰耕牛、不放火，有力地保證了軍紀和部隊戰鬥力。五月，北路軍連克沅(湖南芷江)、靖(湖南靖縣)、武崗諸州。鎮守寶慶(湖南邵陽)的清將沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德從桂林分兵救援。李定國搶在援敵之前，從楓木嶺渡江直取寶慶，消滅清軍五千。
六月，李定國出兵祁陽，準備奪取廣西的門戶全州，消滅桂林孔有德。他兵分三路，由馮雙禮率左路取全州，張勝率右路攻嚴關(廣西興安縣嚴關鄉)，自己親率一路攻桂林外圍據點，然後三路合攻桂林。在桂林之役中，大西軍作戰勇猛頑強，速戰速決。左路出奇制勝，很快攻克全州，李定國當機立斷，命令部隊勿入全州，與自己合兵推進，直趨嚴關。這個決策爲取得桂林大捷打下了基礎。
嚴關位於桂林以北，搶佔它便扼住了桂林的通道。六月三十日，清軍來奪嚴關，大西軍奮勇抵抗，死者不計其數。七月初一，孔有德又率精銳來攻，只見兩軍還沒有交戰，大西軍的戰象就撲來，清軍馬匹都受驚了，孔有德大敗而跑，大西軍趁勢掩殺過去，只有孔有德一人逃回桂林城。大西軍乘勝追至桂林，將城包圍。七月初四，大西軍登雲梯攻城，孔有德額頭已中一箭，他自知走投無路，於是把所有的家產放在一個屋子裏，然後又親自把自己的愛妻們殺掉，最後自焚而死。僅有一女孔四貞逃脫。
桂林大捷後，廣西全境很快被收復，有些地區的百姓，不等大西軍到，便自動將清軍驅逐，李定國下令不要亂殺無辜，先安置百姓，明將胡一青、趙印選、馬寶等相繼歸順李定國。爲此，李定國在桂林七星巖擺下酒宴，慶祝勝利。他對明兵部尚書劉遠生說：“文、張諸公(指文天祥、張世傑)其精忠浩氣，固足以光昭青史，爲天地生色，然吾儕之對於國家，竊不願有此結果也。”表達了他決心收復被清軍佔領的土地，恢復明朝的志向。
八月，李定國以明巡撫徐天佑守桂林，又率軍北上直搗湖南，連取全州、永州(湖南零陵)。九月，李定國進攻衡州(湖南衡陽)，守將沈永忠再次棄城逃跑，長沙巡撫金廷獻沿長沙逃至郫州，監司以下官員都逃遁一空，清軍還沒有到來，整個湖南的清軍卻都跑光了。李定國在衡州安設官員，休整部隊，準備繼續北進。
同時，李定國又命令馬寶率廣西明軍東取陽山、連州，佔領廣東西北部，派馬進忠、馮雙禮北取長沙，攻佔常德、嶽州，命高文貴東進江西，連下永新、安福、永寧、龍泉，圍攻贛西重鎮吉安。李定國自七月出兵以來收復兩個州，十六個郡，大致有三千里的土地重新回到南明政權手裏。取得了史稱“湘桂大捷”的勝利。
李定國的部隊不僅戰鬥力強，而且紀律嚴明。明遺老李寄描述說：“定國兵律極嚴，駐師半載(指在長沙)，居民不知有兵，入市輸買。定國所將半爲羅倮傜佬，雖其士官極難鈐束，何定國御之有法也。”
清軍在湖廣接連失利，使清政府大爲震驚，急忙命洪承疇經略湖廣、雲貴、兩廣，趨長沙。十一月，清廷又派敬謹親王尼堪任定遠大將軍，率領三貝勒、八固山共十五萬精兵朝長沙撲來。面對強敵，李定國進行了周密的佈署：大西軍暫退出長沙，引誘清兵渡湘江，將馮雙禮、馬進忠部埋伏白杲市，待清兵過衡山，李定國從蒸水(衡山西南)正面攻擊，馮、馬二將背後出擊，兩軍相夾，合殲尼堪。但這一計劃卻被馮雙禮透露給孫可望，孫可望不想讓李定國立功，卻暗自想着怎麼陷害他。密令馮雙禮退出伏擊，馬進忠見狀也撤離了戰場。
十一月十九日，尼堪進抵衡州，李定國在蒸水率軍出擊，接着轉戰到城北香草菴、草街，不分勝負，爲此李定國準備採用伏擊戰術。二十四日，雙方再戰，李定國佯裝敗退，尼堪緊追不捨，追至演武亭，一聲炮響，大西軍伏兵四起，團團圍住尼堪，李定國手舉大刀，將尼堪一劈兩半。清軍失去主帥，大敗而逃。李定國繳獲了尼堪的鎧甲、繡旗，正準備乘勝追擊，才發現馮雙禮、馬進忠未到，派人偵察說已走湘鄉。李定國才知自己是孤軍作戰，無法擴大戰果，只得收兵向武崗轉移。衡州戰役後，李定國叫人繪製孔有德、尼堪畫像，刊佈粵楚，“露布告捷”。
桂林、衡州兩次大捷，使得滿清政權朝野震動，一聽到李定國的名字就顫慄不已，甚至還有放棄西南各省與李定國平分天下講和的打算。李定國出征不足一年，縱橫數省，收復湘、桂，擊敗清軍數十萬，掀起了繼1647年第一次抗清高潮後的第二次抗清高潮。黃宗羲讚道：“逮夫李定國桂林、衡陽之戰，兩蹶名王，天下震動。此萬曆戊午以來全盛天下所不能有。”
孫李內訌
然而，北路軍由於主將劉文秀由於輕敵，於公元1652年(清順治九年、明永曆六年)十月，在保寧(四川閬中)被吳三桂擊敗，副將王復臣犧牲。孫可望不僅削去劉文秀的爵號，又拆散其部隊，引起大西軍將領的不滿，大西軍人心渙散。孫可望看到李定國立下赫赫戰功之後，更引起他的嫉恨。對李定國他不僅扣發犒銀和制止永曆帝封其爲西寧王，而且千方百計想加以謀害。公元1653年(清順治十年、明永曆七年)正月，孫可望怕李定國日後擁兵自重，對自己不利，便率“駕前軍”東進沅州。此時李定國屯寶慶，偵知清兵放牧湘江東岸，在道路中設伏奪其馬匹，孫可望三天中來信七封，催李定國前來議事。李定國只好放棄奇襲前往。行至紫陽渡口，劉文秀之子祕密派人來告：”孫可望讓你回去就是想殺了你“。李定國聽罷流着淚說：”孫可望仍有盜賊的心態，不可和他共事，但是我還是要真誠對他。“並致書孫可望：”今天好不容易取得這麼好的局面，成敗就在眼前，我們應該齊心協力，共同努力恢復大明江山，請你不要聽信讒言，使我們自相殘害，希望你能夠三思呀。”孫可望接信後惱羞成怒，領兵前去攻打。李定國爲顧全大局，避免自相殘殺，迫不得已決定離開湖南赴廣西全州。他對部下說：“今天我們取得這麼大的勝利，然後卻遭到別人的猜忌，況且我和劉文秀同時起兵於雲南，戰功俱在，一旦有誤，就前功盡棄了，但是爲了大局，我們這麼能半途而廢呢?”諸營中跟隨其南下的部隊約有五萬，未跟隨者都說失去這次戰機太可惜了。
公元1653年(清順治十年、明永曆七年)二月，清軍已得知孫、李內鬨，派貝勒屯齊再入湖南，與追趕李定國的“駕前軍”在寶慶相遇。由於“駕前軍”驕傲輕敵，被清兵殺得大敗，孫可望急忙逃往峒江，衡州、武崗、靖州、辰州、沅州、黎平等州郡均陷於清軍之手，民死者將百萬，定國精銳亦挫者殆半。清平南王尚可喜也派舟師奪取了梧州和桂林。李定國和大西軍將士取得的大好局面，被孫可望破壞殆盡。
轉戰兩廣
清軍對李定國也緊追不捨，二月底，永州被攻陷，李定國移駐龍虎關(湖南桃川西)。三月，廣東義師羅錦鼐迎接大西軍入粵，廣東再次掀起抗清運動。李定國連破開建(廣東封開)、德慶，直抵肇慶城下，又分兵攻克四會、廣寧、三水，完成對肇慶城的包圍。三月二十六日，大西軍三面圍攻肇慶，但由於清軍拚死抵抗，圍攻一月未破，清將耿繼茂發鐵騎兵來救，農民軍被迫撤圍退軍柳州。洪承疇聞其敗，曾派人招降，李定國置之不理。
李定國深感自己的力量不足以平定廣東，便於六月主動致書鄭成功，邀他會攻廣州，但由於聯絡不便，鄭成功誤期，鄭、李第一次聯合行動未能實現。
李定國不僅在廣東失利，在廣西的進展也不順利。七月十三日，他率兵兩萬進攻桂林，圍攻七晝夜未克，只得退回柳州，然而孫可望仍要置他於死地。八月，派馮雙禮偷襲柳州。李定國早有準備，暗地伏兵於江口蘆荻中。當馮雙禮來攻，便以精銳抵擋。馮連忙退兵，伏兵四起，馮只得自投水中。李定國傳令勿殺，曉以大義，從此馮雙禮投順李定國。
公元1654年(清順治十一年、明永曆八年)初，南明魯王政權定西侯張名振率海艦攻入長江，直抵鎮江。鄭成功也遣兵攻崇明，清廷沿海一帶告急。形勢的好轉，使李定國再度東征。三月，他率領數萬農民軍和十三匹戰象，連破廉州(廣東合浦)、雷州(廣東海康)，並佔領羅定、新興、石成、電白、陽紅、陽春等縣。五月，進攻高州，清守將張月舉兵來歸。六月，再攻梧州，雖因清兵有備，不克，但廣東、廣西各地義師羣起響應。李定國控制了廉、雷、高一帶，各地的百姓紛紛響應，抗清形勢再度出現高潮。李定國準備約鄭成功合攻廣州，平定全廣，再擴大到全國。於是他題字“一匡天下”，自比管仲復出，產生了驕傲情緒。
李定國明白，要想攻克廣州，首先要打開廣州的門戶新會。這一計劃必須要有鄭成功的配合才能完成。七月，李定國再次致書鄭成功，邀他合攻新會。信中指出：“會城兩酋(尚可喜、耿繼茂)恃海攖城，尚稽戎索。茲不穀已駐興邑，刻日直搗五羊;然逆虜以新會爲鎖鑰樞牖，儲糧悠資，是用悉所精神，援餉不絕。不穀之意，欲就其地以芟除，庶省城可不勞而下。”信中註明援兵不得遲於十月以後。同時，李定國又聯絡了粵東水陸義師王興、陳奇策等部，號稱二十萬大軍，將新會包圍得水泄不通。
十月十四日，攻城開始，農民軍採用炮擊，掘地道、伐木填壕等戰術均被擊退，連攻兩月，未能奏效。這時李定國輕信了間諜城中糧盡的謊言，命令罷攻，採用圍困戰術，並且建造行宮，設置官倉，向諸縣徵收鹽米，使清軍有了喘息之機，大西軍中也遭受了瘟疫，士氣不振，處於不利的境地。
十二月，尚可喜、耿繼茂及清廷靖南將軍朱瑪喇率十萬滿漢兵趕來，清軍以鐵騎兵沖垮李定國左軍，李定國依恃的戰象也被驚散，致使大西軍全線崩潰。清軍乘勝追殺二十里，屍橫遍野。李定國只得渡橫江焚浮橋解新會之圍。
李定國撤出新會後，沿途六、七十萬百姓跟隨撤退，李定國安撫百姓跟隨大軍撤退，連夜退走南寧。從此，廣東高、雷、廉三府，肇慶、羅定所屬三州十八縣及廣西橫州、鬱林一帶全部淪入清軍之手，廣東義師也隨之失敗。新會慘敗，從主觀上講，與李定國的驕傲輕敵不無關係;從客觀上講，鄭成功此時正與清廷議和，拖延了援粵之師，等十二月議和失敗，鄭成功纔派林察率舟師赴粵，李定國早已敗退，貽誤了戰機。同時，孫可望又切斷了滇黔的物資援助，這一切終於導致了新會之戰的失敗。當李定國退抵南寧時，身邊僅剩下六千人，從此他企圖恢復兩粵的事業終於化成了泡影。
粉碎孫逆
參見：十八先生之獄、孫可望投清
自從永曆帝被孫可望接到安龍後，一直過着寄人籬下的生活。孫可望自居貴州省城，大造宮殿，設立文武百官，開始的時候還遵守永曆帝的名號，後來的行爲和皇帝無異。朱由榔爲了保住帝位，與大學士吳貞毓密謀，派使臣往廣西召李定國護駕。公元1653年(清順治十年、明永曆七年)十一月，李定國接密敕後，表示：“只要我李定國活一天，就不會讓陛下受到屈辱，希望陛下暫時忍受，我這就去救駕，我寧可揹負孫可望，也不會揹負陛下。”並告知俟恢復粵東，即來迎駕。不料文安侯馬吉翔爲討好孫可望，將此事具告。孫可望便以“欺君誤國，盜寶矯詔”的罪名，處死吳貞毓等十八名大臣。從此，孫可望更加跋扈，爲防備李定國返滇，派劉鎮國、關有才屯兵田州(廣西田陽)，加以阻止。
新會之戰的失敗，也使李定國無法在兩廣發展。中書金公趾(即金維新)便以《三國演義》中諸葛亮翦除奸雄的故事，勸他回師滇黔。公元1655年(清順治十二年、明永曆九年)永曆帝又一次派使臣赴南寧告孫可望“僭逼”之事。李定國接血字詔書，伏地痛哭不能起，表示誓死爲永曆帝剷除奸逆，恢復江山。此時洪承疇正用“兩粵合剿”之策，全力壓縮南寧，李定國備受威脅，於是他決計回黔。第二年正月，李定國火速赴田州，守軍聽說大西軍來了，要不逃跑，要不歸降，關有才、劉鎮國逃跑。孫可望爲長期控制永曆帝，又立即派出白文選遷永曆帝於貴陽。白文選不滿此舉，便以“輿徒不集”爲理由，拖延移蹕時間。正月二十二日，李定國至安龍，於永曆帝相見，君臣相抱持痛哭，李定國密誓效命，背出所刺“盡忠報國”四字給南明朝廷大臣，大臣們都說道李定國是大忠臣。經商議，決定遷朝廷入滇。
當時，劉文秀和孫可望親信王尚禮、王自奇、賀九儀等均駐雲南，兵力合共五萬。二月十一日，李定國抵曲靖，雲南守將議論要以兵拒。劉文秀私下會李定國說：“我們認爲孫可望是董卓那樣的人，但是就算誅殺了孫可望，也難免會出現像曹操那樣的。”李定國指天爲誓，決不學孫可望。於是兩人合計，迎駕本來是孫可望的意思，現在要單獨去做了，瞞住孫可望親信，平安入滇。永曆帝改昆明爲”滇都”，封李定國爲晉王，劉文秀爲蜀王，白文選爲鞏國公，所有大事都歸李定國處理。
李定國雖掌兵馬大權，但是十分尊重永曆帝，而且給永曆帝的錢糧也頗爲豐富，但是用人不當，金維新被授予吏部侍郎兼都察院，導致內訌四起，馬吉翔則大力拍李定國的馬屁。永曆朝的腐敗之氣已在腐蝕着李定國。
但對待孫可望，李定國仍從抗清大局出發，希望和解。他曾請劉文秀拿着敕書請孫可望回來，遭拒絕，又送孫可望妻子歸黔，仍未達和解。他還不甘心，公元1657年(順治十四年、明永曆十一年)五月，派白文選入黔議和，孫可望竟扣押了白文選，而且把他的部隊也給扣住了。又派孫可望舊部張虎去說情，臨行永曆帝賜虎金簪給張虎，令張虎從中開導孫可望。張虎兩面三刀，見孫可望謊稱道：”永曆帝賜給我金簪，讓我殺你。“孫可望大怒，聯絡王自奇、王尚禮、關有才爲內應，內戰終於由孫可望挑起。
大西軍絕大多數將士反對內戰，孫可望部將馬進忠、馬寶、馬惟興密謀幫李定國，一致要求還白文選兵權。孫可望不知是計，便任命白文選爲徵逆招討大將軍，馬寶爲先鋒，自己另率一軍隨其後，合兵十四萬，以“清君側”之名出師。
九月，孫可望部隊抵交水(雲南沾益)，李定國、劉文秀領五萬人抵擋，因兵力懸殊，人心浮動。這時白文選來告訴李定國：“趕快去出兵迎戰，他們已經都準備好了，遲了我們會吃虧的。“李定國才下了交戰決心。孫可望估計昆明空虛，又派馬寶、張勝前往偷襲，與王尚禮裏應外合，馬寶又告李定國。九月十九日，雙方在交水河畔會戰，白文選率鐵騎直衝馬惟興營，馬軍卻掉頭衝向孫可望營。孫可望大驚失色喊道：“怎麼諸將都叛變了”，然後落荒而逃。李定國揮師前進，孫可望的各營將士都大喊“迎晉王”，孫可望大敗。劉文秀、白文選追孫可望潰卒，李定國還師昆明，結果馬寶反正，張勝被擒，王尚禮自盡，內戰平息。
孫可望倒行逆施，衆叛親離，從者僅數十騎，所過鎮將皆閉門不納。時馮雙禮守貴州，佯裝追兵到，孫可望攜妻子財寶投降洪承疇。清廷封他“義王”，但又戒備他，於公元1660年(順治十七年)十一月，借圍獵之機，將他射死。
寧死荒外
可是永曆帝在馬吉翔挾持下，從騰越逃入緬甸，從此與李定國、白文選失去聯繫。三月，李定國、白文選相會於木邦(緬甸新維)，商議今後去向。李定國認爲：“緬甸地區貧苦，大軍進入緬甸日後必回發生禍亂，況且緬甸只是但是你我二人，但是皇帝單獨去那裏說不定到安全了，”白文選則說：”現在內地都已經被清寇佔領，繼續在內地會危險，不如，我隨皇帝去緬甸，你主持外部軍務大事。“兩人意見不和，便各自行動。
磨盤戰役後，李定國餘衆不過數千，勢力窘迫。不久，賀九儀從廣南率萬人來會合，祁三升、魏勇等均率部投歸，軍勢稍振。李定國將大營移孟璉(雲南瀾滄)，多造印敕，遍結土司，號召共同抗清。沅江土司那嵩起兵響應。李定國部堅持數月，被清軍攻破，又移營孟艮，招安頭人，耕種納糧如郡縣例。
吳三桂見無法撲滅大西軍，又採取招降措施，一時農民軍中不堅定分子紛紛投降。公元1660年(清順治十七年、明永曆十四年)三月，吳三桂用賀九儀妻子勸降，賀九儀剛要去投降竟被李定國殺了，從此無人敢言降字。
李定國曾連續上疏三十餘封給永曆帝都石沉大海。直到七月，白文選強攻緬都阿瓦失利回來，白、李才瞭解真相，原來緬甸扣住了永曆帝，二人決定攻緬搶出永曆帝。九月，兩人分別入緬。至十一月，定國大敗緬軍，提出送還永曆帝，在退兵的的條件。緬則回答：”你們要攻城，我也不怕，你們大軍來這裏，水土不服，將士會的病而死。“第二年二月，白、李又合兵入緬，緬集衆十五萬，巨象千餘頭來戰。二人奮力苦戰，大敗緬軍，渡錫箔江臨金沙江窺緬城，緬甸仍不交出永曆帝。李定國只得派兵造船渡江，五月又被緬兵搗毀船廠。李定國大怒，圍困緬城，不料軍中老幼累累，軍飢疫作，死亡相繼，不得已移軍亦渺賴山下。八月，兩人又分兵攻緬，但出師不利，十六舟有五舟被擊沉。在緬甸他們亦得知吳三桂已大舉攻緬，緬殺害永曆從官四十餘人，白文選部情緒低落。是月中旬，張國有、趙得勝劫持白文選欲降清，離開李定國。李定國子嗣興準備堵截，李定國不忍雙方自相殘殺，命放還，率本部獨進洞烏。
十二月，李定國又準備再度攻緬，忽聞緬王已獻永曆帝於吳三桂憤懣欲絕說道：‘勢既不敵，追無能爲’”。移營景線。但到公元1662年(清康熙元年、明永曆十六年)四月，他又抵勐臘，遣官入車禮(西雙版納)借兵，企圖東山再起。五月，禮部侍郎江國泰說服暹羅(泰國)與定國聯姻，幫助象馬，恢復雲南。蜀人馬九功也從古剌返回，雲南已集四千人，願爲掎角之勢。正當李定國欲圖大舉，不幸軍中瘟疫流行，人馬病死甚多。李定國修表告天，祈求說道：“如果大勢已去，希望老天讓我李定國一人去死，不要再連累軍民。”
六月十一日，李定國正逢四十二歲生日，突然發病，接着又傳來永曆帝於四月初八被吳三桂絞殺的消息。李定國慟哭並命人爲永曆帝發喪，全軍將士穿白衣，李定國披髮徒跣，號誦搶地，兩目皆血淚，大哭道：“我對不起大明，也對不起皇帝，我該怎麼面對天下。“六月二十七日夜，李定國死於勐臘(一說景線)，臨終前還囑咐兒子及部下：“寧可死到荒郊野外，也不可投降。”
李定國死後，部下有數千人不降，聚於阿瓦河東百里，稱爲“桂家”。勐臘各族人民亦奉李定國爲神，過晉王墓均膜拜。並於後山復建“漢王廟”，每年春節進行隆重祭祀。
