晉代之後，樓蘭消失，一個曾經繁華一時的西域重鎮，在此後的1500多年裏再次銷聲匿跡。
從公元前176年始見記錄，至公元前77年更名爲“鄯善”盛極一時，再到四世紀左右突然消失，樓蘭留在文獻中的歷史十分短暫，也留下了許多不解之謎。樓蘭什麼時候建國，實行什麼樣的政治制度，有什麼樣的社會經濟生活，信仰什麼宗教，是什麼樣的民族等等，都已無從考證。文獻中記載最多的，只是簡單說公元前1世紀時，在漢帝國與匈奴的激烈鬥爭中，樓蘭“小國在大國之間，不兩屬無以自安”，努力維護自己的生存。
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西域史名家馮承鈞感慨：“考證西域古國今地，往往一件簡單問題，變成極複雜的問題，樓蘭就是一例。樓蘭疆域有多大?都城在何處?現在假定雖有幾說，尚無定讞。”
樓蘭雖然迅速而悄然地退出了歷史舞臺，卻留下了“一塊緊張的世界史的紀念碑”。1700年後的今天，荒漠古道中的樓蘭依然保持着她“謝幕”時的姿態，殘垣斷壁揭示出塵封的記憶，令人恍然覺得歷史就發生在昨天。誦讀李白《塞下曲》中的名句：“願將腰下劍，直爲斬樓蘭”，仍能感受到歷史的獵獵風塵。樓蘭爲什麼變成了人跡罕至的沙漠戈壁?多少年來，這一直是個未解之謎。
一種觀點認爲樓蘭亡於全球氣候的變化。大約從一萬年前起，地球環境經歷了三個大的階段性變化，距今10000年至8000年爲升溫期，距今約8000年至3000年爲高溫期(氣候適宜期)，距今3000年至今爲降溫期。三大階段性變化決定了人類的活動範圍與方式，樓蘭古城的消亡大約在公元前後至四世紀，這時正是旱化加劇的時期。在這一旱化過程中，不僅是樓蘭古城消亡，而且由於沙漠擴大，先後發生了尼雅、米蘭城、喀拉墩、可汗城、統萬城、尼壤城等國家和城市的消亡。樓蘭古城地處亞歐大陸腹地，處在乾旱內陸，在地球氣候出現旱化的大背景下，消亡不可避免。
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一種觀點認爲樓蘭亡於青藏高原的隆起。在距今7到8萬年前，青藏高原快速隆升，這對亞歐大陸中部地區的氣候產生了決定性的影響，太平洋和印度洋的暖溼氣流再也無法到達這裏，整個中亞地區都出現了乾旱和沙漠化、戈壁化趨勢。水源和樹木是荒原上綠洲能夠存活的關鍵，樓蘭古城建立在水系發達的孔雀河下游三角洲，在這期間，人類活動的加劇以及水系的變化，使原本脆弱的生態環境進一步惡化。樓蘭曾頒佈過迄今爲止發現的世界上最早的環境保護法律，但水源依然迅速萎縮終至最後消亡，城市也就無法存續下去。
一種觀點認爲樓蘭亡於戰爭。公元五世紀後，樓蘭王國開始衰弱，北方強國入侵，樓蘭城破，後被遺棄。
一種觀點認爲樓蘭消失與絲綢之路北道的開闢有關。樓蘭興起的一個重要原因，在於早期古絲綢之路從這裏經過。後來，經過哈密、吐魯番的絲綢之路北道開通後，經過樓蘭的絲綢之路沙漠通道被廢棄，樓蘭也隨之失去了往日的光輝。
一種觀點認爲樓蘭亡於瘟疫疾病。一場從外地傳來的瘟疫，奪去了樓蘭城內絕大多數居民的生命，僥倖存活的人紛紛逃離樓蘭，遠避他鄉，樓蘭因此而亡。
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一種觀點認爲樓蘭亡於生物入侵。據有關專家考證，一種從兩河流域傳入的昆蟲螻蛄，給樓蘭帶來了致命的災難。這種螻蛄生活在土中，它們以白膏泥土爲生，成羣結隊地進入居民的土地、房屋，在樓蘭沒有任何天敵，人們無法消滅它們，只得棄城而去。
無論如何，樓蘭的消亡足以說明，只有人與自然和諧相處，人類自身才能得到更好的發展。樓蘭曾有挾制要道、左右東西交通的輝煌;曾有積粟百萬、威服四鄰諸國的壯舉，然而，自然環境的演變、水系的變化、人類活動的加劇以及戰爭的破壞，使原本脆弱的生態環境進一步惡化，最終導致樓蘭由綠洲變成了荒漠，由盛世走向了荒蕪。昔日塞外綠洲，今日黃沙亂冢，興衰成敗之間的落差給後人留下無盡的思考。
