貞觀十七年(643年)四月，太子李承乾以謀反之罪被廢，在左武侯大將軍、趙國公長孫無忌的支持下，十五歲的晉王李治被唐太宗李世民立爲太子。貞觀二十三年(649年)，唐太宗病逝於翠微宮，遺命長孫無忌與褚遂良輔政，太子李治悲痛欲絕，抱着舅舅長孫無忌(無忌是長孫皇后同母兄)的脖子痛哭。六月，太子李治繼位，是爲唐高宗。長孫無忌進拜太尉、同中書門下三品，主持朝政。當時，長孫無忌以元舅的身份輔政，每有進言，唐高宗都優先採納。然而這對君臣的蜜月期並沒有維持多久，作爲擁戴有功的託孤重臣、同時又是皇帝舅舅的長孫無忌最後正是死在了自己的外甥手裏。
長孫無忌是唐初政治舞臺上的一個風雲人物，從李淵起兵開創大唐，到李世民喋血宮門奪得嫡位，再到李治順利接班，每一個關口都承載着長孫無忌的智慧、謀略和心血。長孫無忌對大唐可謂忠心耿耿，始終不渝，同樣，李唐前三任皇帝也對他代代禮遇，寵眷甚隆。唐太宗李世民曾對羣臣說道：“我得有天下，無忌之力也!”封無忌左武侯大將軍、趙國公，位列凌煙閣二十四功臣之首。晉王李治即位後，以元舅無忌擁戴有功，加封太尉、同中書門下三品，並主持朝政。作爲唐太宗的第九子，李治除了嫡子這一優勢外，即沒能力又沒才幹，朝中更是沒有多少支持他的大臣，他能當上皇帝，全靠舅舅長孫無忌從中周旋。因此，李治即位之初，這對甥舅君臣的關係非常融洽。
然而長孫無忌很快捲入了一場宮廷爭鬥之中，也正是因爲在這場爭鬥中的態度，最終造成了他的悲慘結局。永徽五年(654年)，唐高宗李治欲廢黜王皇后，立武昭儀(武則天)爲皇后。爲了獲得元老重臣長孫無忌的支持，李治與武氏親臨無忌家中飲宴，並且賜了金寶兩車、繒錦十車，又任命無忌的三個庶子爲朝散大夫，並以皇后無子來暗示無忌支持廢后，但無忌顧左右而言他，高宗敗興而回。此後武氏母親楊氏及禮部尚書許敬宗等也多次前往無忌府中勸說，但均被拒絕，無忌始終堅持：“皇后並無失德，無罪而廢恐動搖國本!”
永徽六年，已生嫌隙的李治不顧長孫無忌及褚遂良的強烈反對，宣佈廢王皇后而改立武氏。緊接着，長孫無忌、褚遂良先後被貶官，六十歲的褚遂良被貶往極邊之地愛州(今越南清化)，並於數年後死去。對於曾經支持自己登上皇位的舅舅長孫無忌，李治和武氏先將其流徙黔州(今貴州省境內)，接着下詔削去他的官職和封邑並抄沒家產，長孫無忌的兒子都被罷官除名，流放嶺南。即便如此，武氏和李治還是沒有放過他，不久，李治下令複審長孫無忌謀反案，並遣使逼迫長孫無忌自縊而死(時年六十五歲)，這位有擁戴大功的元舅最終落得家破人亡的下場。上元元年(674年)，唐高宗追復長孫無忌官爵，命其孫長孫元翼承襲趙國公爵位，並將他陪葬昭陵。
