在楊堅代周建隋伐陳的過程中，高熲一直都是他團隊之中一個核心的人物，被楊堅視為開國功臣。高熲本是獨孤皇后父親的幕僚，所以兩家人來往比較密切。當時，楊堅知道高熲的才華，於是就想把他招入麾下。高熲知道後欣然同意，進入丞相府擔任楊堅的司錄，楊堅很看重他，待他猶如心腹。
從楊堅建立隋朝到位極人臣，高熲輔佐了楊堅將近二十年，可以説，他為隋朝的政治、經濟、文化都做出了傑出的貢獻。但是不曾想，因為一念之差得罪了獨孤皇后，結束了他輝煌的一生。
在一開始楊堅就立了自己的長子楊勇為太子，但是漸漸地楊勇就不得聖心，為人處世、生活作風都不是一個太子的風度，於是楊堅私底下就動了廢楊勇立楊廣的想法。要想廢太子就必須得到大臣的同意，特別是首輔高熲，一次楊堅就試探的問高熲説，“晉王妃有神靈附身，説晉王必有天下。你説怎麼辦?” 高熲以長幼尊卑有別，直言不可廢太子，楊堅因此按下不提。
獨孤皇后也想扶持楊廣，所以對高熲阻止廢太子之事十分惱怒，她就想設計除去高熲。於是她想起一件事，當時高熲的夫人去世時，楊堅曾經想給他續絃。但是被高熲以年老為由拒絕了，但是到現在，高熲的小老婆卻給他生了一個兒子，楊堅本來還替高熲高興來着，獨孤皇后卻對他説，高熲當初拒絕陛下為他娶妻，實則心想着的是自己的愛妾，還説什麼年老不想娶妻，他這是欺瞞陛下。高熲因此失去了楊堅的信任，被漸漸疏遠。
漸漸地楊廣也容不下他了，被楊堅以與企圖造反的王世積來往為由，罷黜了高熲的官職，貶為平民。本以為可以就此平安度日，但是老天不開眼，楊廣繼位後，重新給高熲安排的官職，但是高熲直言不諱，多次上奏直諫阻止楊廣的奢侈靡費，因此惹楊廣不喜。後來高熲被人告狀，被楊廣以“誹謗朝政”為由殺了。可憐高熲為隋朝做了那麼多事情，一朝獲罪起因竟然是儲位之爭站錯隊，冤矣!連李世民都説：“高熲有經國大才，為隋文帝贊成霸業，知國政者一十餘載，天下賴以康寧。文帝唯婦言是聽，特令擯斥，及為煬帝所殺，刑政由是衰壞。
