三國時期，赤壁大戰前夕，周瑜巧用反間計殺了精通水戰的叛將蔡瑁、張允，就是個有名例子。
曹操率領號稱的八十三萬大軍，準備渡過長江，佔據南方。當時，孫劉聯合抗曹，但兵力比曹軍要少得多。
曹操的隊伍都由北方騎兵組成，善於馬戰，可不善於水戰。正好有兩個精通水戰的降將蔡瑁、張允可以爲曹操訓練水軍。曹操把這兩個人當作寶貝，優待有加。一次東吳主帥周瑜見對岸曹軍在水中排陣，井井有條，十分在行，心中大驚。他想一定要除掉這兩個心腹大患。
曹操一貫愛才，他知道周瑜年輕有爲，是個軍事奇才，很想拉攏他。曹營謀士蔣幹自稱與周瑜曾是同窗好友，願意過江勸降。曹操當即讓蔣幹過江說服周瑜。
周瑜見蔣幹過江，一個反間計就已經醞釀成熟了。他熱情款待蔣千，酒席筵上，周瑜讓衆將作陪，炫耀武力，並規定只敘友情，不談軍事，堵住了蔣幹的嘴巴。
周瑜佯裝大醉，約蔣幹周牀共眠。蔣幹見周瑜不讓他提及勸降之事，心中不安，哪裏能夠入睡。他偷偷下牀，見周瑜案上有一封信。他偷看了信，原來是蔡瑁、張允寫來，約定與周瑜裏應外合，擊敗曹操。這時，周瑜說着夢話，翻了翻身子，嚇得蔣幹連忙上牀。過了一會兒，忽然有人要見周瑜，周瑜起身和來人談話，還裝作故意看看蔣幹是否睡熟。蔣幹裝作沉睡的樣子，只聽周瑜他們小聲談話，聽不清楚，只聽見提到蔡、張二人。於是蔣幹對蔡、張二人和周瑜裏應外合的計劃確認無疑。
他連夜趕回曹營，讓曹操看了周瑜僞造的信件，曹操頓時火起，殺了蔡瑁、張允。等曹操冷靜下來，才知中了周瑜反間之計，但也無可奈何了
