在公元前209年，秦末農民起義爆發，陳勝、吳廣率領起義軍攻佔了陳(現在河南淮陽)以後，陳勝建立了“張楚”政權，和秦朝公開對立。這時，沛縣的縣令也想響應來繼續掌握沛縣的政權，蕭何和曹參當時都是縣令手下的主要官吏，他們勸縣令將本縣流亡在外的人召集回來，一來可以增加力量，二來也可以杜絕後患。
縣令覺得有理，便讓劉邦的摯友樊噲把劉邦找回來，劉邦便帶人往回趕。這邊的縣令卻又後悔了，害怕劉邦回來不好控制，弄不好還會被劉邦所殺，等於是引狼入室。所以，他命令將城門關閉，還準備捉拿蕭何和曹參。蕭何和曹參聞訊趕忙逃到了城外，劉邦將信射進城中，鼓動城中的百姓起來殺掉出爾反爾的縣令，大家一起保衛家鄉。
百姓對平時就不太體恤他們的縣令很不滿，殺了縣令後開城門迎進劉邦，又推舉他爲沛公，領導大家起事。劉邦便順從民意，設祭壇，自稱赤帝的兒子，領導民衆舉起了反秦大旗。
這一年已經是秦二世元年的九月，劉邦也有四十八歲了。
秦末農民戰爭中還有一支強大的力量，這就是原來楚國貴族的後代項羽和叔叔項梁，他們在吳中(現在江蘇的吳縣)起兵，兵力很快達到了近萬人。在項梁死後，項羽決定和劉邦一起西進關中。
開始時，劉邦也不太順利，但經過幾次戰役，劉邦步步西進，最後終於兵臨城下，到達了咸陽東邊不遠處的灞上(現在西安東)，秦王子嬰見大勢已去，只得獻城投降，將玉璽親手交給了劉邦，秦王朝至此滅亡。
