秦始皇在統一天下之後，志滿意驕，兇暴殘忍，酷法嚴刑。無休無止地徵調賦稅和伕役，修長城、建宮殿、築陵寢、開邊戍守使剛剛脫離戰亂之苦的廣大農民，又陷於疲於奔命的勞役之中。內外遠近，事如山積。
秦始皇爲人又剛愎自用，事無鉅細都要親自裁決，每日批閱文書一百二十斤(用稱量竹簡)，每天有一定數量，處理不完規定的數量不休息。工作極度疲勞。
爲了興建阿房宮和驪山墓，秦始皇從全國各地共徵發了七十多萬民工，耗費了無數的錢財物資，因而遭到了全國人民的反對。
到公元前211年，在東郡(今河南濮陽一帶)就發生了一起咒罵秦始皇的嚴重事件。那一年，有顆隕石落到了東郡。有人因爲痛恨秦始皇，就在上面偷偷地刻了七個字：“始皇帝死而地分”。
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這件事傳到京城，可把秦始皇氣壞了。他馬上派御史大夫到東郡去，追查是誰在隕石上刻的字。御史大夫在那裏追查了許多天，始終沒有查到一點兒線索。秦始皇非常生氣，索性下令把隕石附近的老百姓全都抓起來殺了。
秦始皇本來就迷信，自從發生了這件事，就更加疑神疑鬼，整天是坐臥不安。後來，他找來卜筮令，給自己算了一卦，卜筮令對他說：“陛下今年犯了點兒災星，不太吉利，只有搬家或者到外邊去巡遊，才能消災免禍。”
秦始皇聽了卜筮令的話，就決定到東方去巡遊。秦始皇大規模的巡遊一共有五次，這也是最後一次。
公元前210年，千古一帝秦始皇死於第五次東巡途中。關於這位帝王的死因，歷史上爭議頗多。目前在史學界有兩種截然不同的觀點，一種說是死於疾病，另一種說是死於非命。
第一種說法認爲，《史記》中關於秦始皇死因的記述很多，死因已明，病死無可置疑。
據《史記》記載，秦始皇從小就患有疾病，體質較爲羸弱。可是他爲人又剛愎自用，事無鉅細都要親自裁決，所以工作極度勞累;加以巡遊中七月高溫，以上諸因素併發，促使他在途中病發身亡。
那麼他死於何種疾病呢?郭沫若先生根據《史記·秦始皇本紀》記載“秦王爲人蜂準，長目，鷙鳥膺，豺聲，少恩而虎狼心……”
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推測秦始皇幼時患有軟骨症，又時常患着支氣管炎，所以長大後胸部和鷙鳥一樣，聲音好似豺狼，後來由於政務繁重，引發腦膜炎和癲癇等病症。秦始皇在渡黃河時，癲癇病發作，後腦殼撞在青銅冰鑑上，加重了腦膜炎的病情，人處於昏迷狀態;當車趕到沙丘後第二天，趙高、李斯發覺秦始皇已死去多時。
持第二種觀點的人從幾篇有關秦始皇死亡情況的史書中推敲，發現了可疑之處，認爲從宦官趙高在秦始皇病重和死後的種種表現，使人不得不懷疑秦始皇的死與他有莫大的關係。
此次始皇出巡，隨從人員主要有趙高、李斯、胡亥等人，將軍蒙恬(又叫蒙毅)也在隨行之列。可是當秦始皇在途中病重時，蒙恬卻被遣返回邊關，從突然的人事變動來看，這似乎是趙高等人的計謀。
大將軍蒙恬是公子扶蘇的親信，而突然間將其從秦始皇的身邊遣走，不僅去掉了扶蘇的耳目，也爲自己後來計謀的實施搬掉了一塊絆腳石。
隨後，趙高假冒秦始皇的旨意指責扶蘇爲子不孝、蒙恬爲臣不忠，讓他們自殺，不得違抗。在得到扶蘇自殺的確切消息後，胡亥、趙高、李斯這才命令車隊日夜兼程，迅速返回咸陽。
爲了繼續欺騙臣民，車隊不敢取捷徑回咸陽，而是擺出繼續出巡的架勢，繞道回咸陽。當時正值七月，秦始皇帝的屍體在途中開始發出陣陣惡臭，爲了掩飾屍體的味道，趙高竟然將鹹魚放在秦始皇的車上。回到咸陽後，趙高便開始對李斯下毒手，將李斯給逼死了
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然而趙高爲什麼要謀害秦始皇呢?主要原因就是趙高唯恐扶蘇繼承王位。趙高曾對李斯講：“長子(即扶蘇)剛毅而武勇，信人而奮士，即全必用蒙恬爲丞相。”蒙恬是扶蘇的親信，趙高曾被蒙恬治罪而判死刑，後因秦始皇赦免。因此趙高對蒙恬恨之入骨，他不希望蒙氏受寵，所以必須阻止扶蘇即帝位。
但是秦始皇寵愛長子扶蘇，只有伺機殺掉秦始皇，纔可擁詔立十八子胡亥。秦始皇平時居於深宮，戒備森嚴，趙高根本無法下手，如今秦始皇在旅途中病倒，這真是天賜良機，正如趙高勸胡亥時所說：“狐疑猶豫，後必有悔，斷而敢行，鬼神避之，後有成功。”
